低蛋白飲食治療腎病的研究進展

趙黎君 綜述，黃頌敏 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎內(nèi)科，成都 610041)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病微血管病變的常見慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末腎衰竭(end-stage renal disease,ESRD)主要的疾病之一，已成為歐美國家慢性腎衰病因譜中的首位病因[1]。DN以進行性的蛋白尿、系統(tǒng)性血壓升高、腎功能漸進性下降為主要臨床特點。腎功能不全時中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、水及電解質(zhì)的代謝紊亂等病變均與營養(yǎng)不良有關(guān)。因此，改善該類患者營養(yǎng)狀況，預(yù)防感染，對減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間有重要意義。本文對低蛋白飲食治療1型和2型糖尿病腎病療效和新進展做簡要綜述。

1 低蛋白飲食治療理論依據(jù)

低蛋白飲食治療已有100多年歷史。低蛋白飲食(low-protein diet,LPD)不僅可減少慢性腎衰竭患者的尿蛋白排泄，而且能緩解腎臟疾病患者諸多尿毒癥癥狀及糖類、脂類代謝紊亂。DN最常見的病理生理變化包括蛋白質(zhì)代謝異常和激素水平的異常。前者主要表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物蓄積、血清清蛋白下降、血漿和組織必需氨基酸水平下降及某些非必需氨基酸水平增高等[2]。低蛋白質(zhì)飲食通過限制蛋白質(zhì)攝入，減少代謝性廢物在體內(nèi)的蓄積，防止有機酸類、氫離子、磷酸鹽等積聚引起的代謝性酸中毒，改善氮質(zhì)血癥，緩解酸中毒所帶來的臨床癥狀[3]；低蛋白飲食降低糖化血紅蛋白，增加糖尿病患者對胰島素的敏感性，有益于DN的血糖管理[4],加強糖代謝管理可避免腎小球內(nèi)高濾過[5]；低蛋白飲食同時限制飲食中磷的攝入，可以有效降低尿磷的排泄同時降低血清磷水平，有利于改善DN患者的磷代謝紊亂[6]；尿素在體內(nèi)的儲積在氧化應(yīng)激和胰島素抵抗中直接發(fā)揮作用，而這兩者都被證明是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患者心血管并發(fā)癥的主要機制之一，低蛋白飲食通過降低血清尿素水平，防止DN患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生[7]；限制蛋白質(zhì)攝入可以阻斷蛋白尿形成的核心環(huán)節(jié)，減輕腎小球的“三高”( 高內(nèi)壓、高灌注、高濾過)現(xiàn)象，減輕腎臟負擔(dān)，減少尿蛋白排泄量，對于心血管事件、CKD進展為慢性腎功衰均極為重要。

2 低蛋白飲食治療的現(xiàn)狀

2012年美國全國腎臟病基金會(National Kidney Foundation,NKF)在其K/DOQI-CKD指南中建議，對于腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)小于30 mL/min 1.73 m2的DN患者，飲食蛋白的攝入量應(yīng)該限制在0.8 g·kg-1·d-1;對于有CKD進展的成年患者，應(yīng)避免高蛋白攝入(即1.3 g·kg-1·d-1)。低蛋白飲食治療對DN的臨床療效是否與糖尿病類型有關(guān)，NKF協(xié)會未予進一步劃分和提示。

2013年Trimeche等[8]的一項臨床研究納入57例1型糖尿病腎病的患者進行低蛋白飲食干預(yù)，在研究開始的第0、90、180天分別監(jiān)測了低蛋白飲食組患者的GFR、尿蛋白排泄率以及營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(nutritional risk index，NRI)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間的延長，低蛋白飲食組患者GFR逐漸升高，與之平行的是，尿蛋白排泄率明顯下降，但是NRI卻無明顯改變。紐約大學(xué)系統(tǒng)評價中心對低蛋白飲食治療胰島素依賴的1型糖尿病患者療效進行系統(tǒng)評價分析，證明有15項研究結(jié)果支持限制低蛋白攝入可以降低DN患者的夜間微量蛋白尿，延緩CKD的進展。低蛋白飲食能延緩1型糖尿病腎病進入終末期腎衰竭，也能降低全因病死率。而對2型糖尿病腎病的療效仍存在爭議。

有臨床研究報道低蛋白飲食雖能降低糖尿病腎病患者糖化血紅蛋白[9]，但不能明顯降低無蛋白尿或微量蛋白尿的2型糖尿病腎病患者的尿蛋白排泄率及GFR值。2007年Robertson等[10]的臨床薈萃分析中，僅有1例臨床研究提示低蛋白飲食治療有益于2型糖尿病腎病患者。2012年Qiu等[11]對復(fù)方α-酮酸片劑結(jié)合低蛋白飲食延緩2型CKD Ⅳ期的DN進展進行了臨床療效的安全性評價。結(jié)果提示，與正常蛋白飲食組相比，低蛋白飲食組24 h尿蛋白下降率明顯，且隨試驗時間的延長這一效果越明顯；低蛋白飲食組患者營養(yǎng)耐受狀態(tài)、GFR下降率及患者依從性與正常蛋白飲食組無明顯差異。2008年Yu等[12]的Meta分析中，8項臨床研究中僅有兩項研究提示低蛋白飲食有利于降低DN患者的蛋白尿，但不能明顯延緩2型糖尿病腎病患者的GFR下降。該研究結(jié)果與Koya等[13]研究結(jié)果吻合，即低蛋白飲食組年平均GFR下降并不明顯優(yōu)于正常蛋白飲食組，不僅如此，Koya的研究結(jié)果還提示，與正常蛋白飲食組比較(1.2 g·kg-1·d-1)，低蛋白飲食組(0.8 g·kg-1·d-1)年平均肌酐清除率、血清肌酐雙倍倍增時間也無明顯差異。

綜上，低蛋白飲食治療對延緩1型糖尿病腎病的惡化進展有益，對減輕2型糖尿病腎病尿蛋白排泄有顯著效果，但并不能顯著減慢GFR下降的速度。這是因為2型糖尿病腎病多為中老年患者，被明確診斷為糖尿病至出現(xiàn)糖尿病腎臟病變之間的潛伏期較1型糖尿病短，甚至有部分患者在明確診斷為糖尿病時已合并腎臟、視網(wǎng)膜損害；2型糖尿病腎病的病情進展常與高血糖、高血壓的控制良好與否密切相關(guān)。近年有研究發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食治療能改善患者情緒低落等癥狀[14-15]；還能減少降壓藥物及促紅細胞生成素的使用，延緩腎臟疾病的進展，提高患者生存質(zhì)量[16]。

3 低蛋白飲食治療常見不良反應(yīng)

“蛋白質(zhì)-能力營養(yǎng)不良” 綜合征成為CKD患者病死率相關(guān)因素之一[17]，一直是低蛋白飲食治療飽受爭議的不良反應(yīng)，需早期監(jiān)測與積極有力的治療。Aparicio等[18]利用極低蛋白飲食(0.39 g·kg-1·d-1)配合必需氨基酸和酮酸制劑治療慢性腎衰竭患者，依從性良好的患者尿蛋白排泄率降低，血清清蛋白濃度反而升高。Qiu等[11]報道的臨床研究中也無營養(yǎng)不良的發(fā)生[11]。紐約大學(xué)報道的一篇系統(tǒng)評價提出低蛋白飲食不會引起血清清蛋白降低，反而有益于降低DN患者血清膽固醇水平，患者營養(yǎng)指標(biāo)包括體質(zhì)量、前臂周長、肱三頭肌皮褶厚度等，在低蛋白飲食組并無明顯下降。導(dǎo)致DN患者發(fā)生營養(yǎng)不良的常見原因包括：糖尿病患者胃腸植物神經(jīng)功能紊亂引起的厭食癥狀致蛋白質(zhì)攝入過少；代謝性酸中毒可促使蛋白質(zhì)分解增加；DN患者的大量蛋白尿?qū)е碌鞍踪|(zhì)丟失過多；尿毒癥患者持續(xù)性微炎癥狀態(tài)增強肌肉蛋白的代謝，導(dǎo)致營養(yǎng)不良及低血清清蛋白血癥，但營養(yǎng)不良又可加重炎癥的進展[19]。

在臨床實際應(yīng)用中，患者攝入足夠熱量的前提下，可適量補充(0.1～0.2) g·kg-1·d-1的必需氨基酸或(和)酮酸以防止?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生。利用極低蛋白飲食補充酮酸(supplemented very-low protein diet，SVLPD)聯(lián)合血管緊張素酶抑制劑(ACEI)降尿蛋白效果優(yōu)于傳統(tǒng)低蛋白飲食，而且SVLPD治療的安全性已得到充分證實[7]。目前，也有學(xué)者提出低蛋白飲食聯(lián)合口服活性炭治療終末期腎衰竭患者[20]?？傊?，正確指導(dǎo)DN患者實施低蛋白飲食并且規(guī)律監(jiān)測患者應(yīng)用狀況，同時適當(dāng)補充酮酸，營養(yǎng)不良的發(fā)生率會降低[21]。

4 展 望

低蛋白飲食的替代治療成為近年來關(guān)注的重點，即不改變總蛋白量攝入的前提下，將雞、魚肉等白色肉類替代飲食中的紅色肉類(牛肉等)。

低蛋白飲食的替代治療可以降低1型糖尿病患者腎小球高濾過狀態(tài),長時間隨訪證明低蛋白飲食替代治療可降低2型糖尿病腎病患者尿蛋白排泄率，明顯改善胰島素抵抗[22]。針對2型糖尿病腎病患者，有研究結(jié)果提示在總蛋白攝入量相同的情況下[23-24]，替代治療(雞肉蛋白飲食組)較低蛋白飲食組、正常蛋白飲食組的血清總膽固醇、尿蛋白排泄率均下降明顯?？赡苁怯捎陔u肉含高比例多不飽和脂肪酸(PUFAs)及低比例飽和脂肪酸，PUFAs不僅對內(nèi)皮損傷有保護作用，還可改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，從而降低患者尿蛋白排泄率；此外，飽和脂肪酸會引起脂毒性，而PUFAs對預(yù)防心血管疾病有良好作用，同時PUFAs可使膽固醇酯化，降低血清膽固醇和三酰甘油水平，當(dāng)血清PUFAs不足時，可能誘發(fā)心血管疾病，影響患者長期生存率[25]；最后，改變蛋白質(zhì)的種類有助于提高患者依從性，如替換紅色肉類食物為雞肉、魚肉甚至植物蛋白，這類食物不僅能減緩GFR下降速度，且有益于減少DN患者心血管危險事件的發(fā)生率。Esposito等[26]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，增加魚類等白色肉類、蔬菜、水果的攝入取代紅色肉類的攝入，能延緩2型糖尿病患者腎臟疾病的進展。由于缺少白色肉類替代紅色肉類治療DN的長期大樣本試驗，因此這類干預(yù)措施治療DN的并發(fā)癥尚未明確。

綜上所述，低蛋白飲食治療對延緩1型糖尿病腎病患者進展為終末腎衰竭的作用顯著，而2型糖尿病腎病患者效果有限，可能是由于2型糖尿病腎病病情進展與高血壓、高血糖的控制良好與否密切相關(guān)；有學(xué)者系統(tǒng)評價分析證明低蛋白飲食能降低CKD患者32%的透析事件、死亡事件或腎移植事件的發(fā)生率。使用雞肉、魚肉等白色肉類替代飲食中紅色肉類的替代治療不僅可能達到低蛋白飲食治療相似的效果，也能改善患者對低蛋白飲食治療的依從性。

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