不同劑量重組人白細(xì)胞介素2維持治療急性髓系白血病不良反應(yīng)比較

喬秀真，李亞昭，崔利鋒，孫巨勇，王 欣，李明艷

(1.河北省衡水市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 衡水 053000;2.河北省衡水市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，河北 衡水 053000;3.河北省衡水市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 衡水 053000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種常見(jiàn)的惡性造血系統(tǒng)疾病，經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療后，約80%完全緩解的AML在1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)而臨床死亡[1]。有研究顯示經(jīng)生物調(diào)節(jié)劑重組人白細(xì)胞介素2維持治療可明顯提升AML患者生活質(zhì)量及3年、5年生存率。但重組人白細(xì)胞介素2有不良反應(yīng)，可使患者出現(xiàn)舒適感降低，影響治療，甚至中斷治療。重組人白細(xì)胞介素2的應(yīng)用劑量與療程掌握在何種程度才能使其不良作用降到最低是本研究探討的主要內(nèi)容。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2010年1月—2013年6月血液科完全緩解的AML患者60例，所有患者均根據(jù)臨床癥狀、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、組織化學(xué)、免疫表型、染色體等檢查確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]并排除繼發(fā)及由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化而來(lái)的AML。隨機(jī)分為A、B 2組。A組30例，男性17例，女性13例，年齡15～52歲，平均34歲，其中M2 18例，M1 4例，M4 4例，M5 4例。B組30例，男性15例，女性15例，年齡15～50歲，平均32歲，其中M2 19例，M1 3例，M4 4例，M5 4例。2組性別、年齡、生物學(xué)特征等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法：60例均為采用柔紅霉素+阿糖胞苷、三尖杉酯堿+阿糖胞苷+巰鳥(niǎo)嘌呤等標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解及鞏固治療達(dá)持續(xù)完全緩解患者,同時(shí)給予相應(yīng)的支持治療，如骨髓抑制期無(wú)菌飲食，發(fā)生并發(fā)感染者及時(shí)給予抗生素，有貧血、出血傾向者根據(jù)病情輸注濃縮紅細(xì)胞懸液、新鮮機(jī)采血小板等。A、B 2組均經(jīng)皮下注射重組人白細(xì)胞介素2。A組50萬(wàn)U/m2，3次/周，13周為1個(gè)療程，間歇13周。B組100萬(wàn)U/m2，3次/周,13周為1個(gè)療程，間歇13周。

1.3 觀察指標(biāo)：A、B 2組在治療前后檢測(cè)肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，監(jiān)測(cè)體溫及體征，觀察并記錄出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)。應(yīng)用儀器為日立全自動(dòng)生化分析儀、KX-1800血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀。試劑為廠家配套試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組肝、腎功能均未見(jiàn)異常情況。A組一過(guò)性發(fā)熱、注射部位硬結(jié)、皮疹、惡心、胸悶、胸痛例數(shù)均少于B組；B組出現(xiàn)血小板輕度減少1例。見(jiàn)表1。

2組皮下注射白細(xì)胞介素2出現(xiàn)不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì) (例數(shù))

B組血小板輕度減少1例，立即停藥，每周抽取靜脈血1mL乙二胺四乙酸二鉀抗凝，KX-1800血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀上機(jī)檢測(cè)，血小板計(jì)數(shù)均在(74±3)×109/L，未用任何藥物處理，2個(gè)月后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；后應(yīng)用A組治療方案，未出現(xiàn)血小板減少情況。一過(guò)性發(fā)熱給予物理降溫或藥物降溫，癥狀緩解，一般停藥3～4h體溫可自行恢復(fù)正常，于白細(xì)胞介素2注射前1h肌內(nèi)注射非那根25mg或口服撲熱息痛0.5g、消炎痛25mg，也能起到預(yù)防作用。注射部位出現(xiàn)硬結(jié)熱敷即見(jiàn)效。其他癥狀對(duì)癥處理。B組出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)，如皮疹、惡心、胸悶、胸痛，改用A組治療方案后未再出現(xiàn)。

A組30例均完成治療。B組因經(jīng)濟(jì)原因退出治療5例，因高熱中斷治療3例，因致血小板減少中斷治療1例，因不良反應(yīng)胸悶中斷治療1例，因胸痛中斷治療1例，19例完成治療。在2個(gè)療程后的治療間歇期，A、B 2組完成治療者均抽取靜脈血2mL枸櫞酸鈉抗凝，采用直接免疫熒光法，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其T淋巴細(xì)胞亞群，結(jié)果顯示，2組CD3+T細(xì)胞陽(yáng)性率、CD4+T細(xì)胞陽(yáng)性率及CD4+/CD8+比值相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。追蹤調(diào)查隨訪，A組30例3年生存12例，生存率為40.0%，B組19例3年生存8例，生存率為42.1%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.021,P>0.05)。

3 討 論

AML是一種異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康，近年來(lái)隨著化療方案的不斷改進(jìn)和強(qiáng)化，急性白血病的治療效果得到明顯提高[3]。目前許多研究證實(shí)微小殘留病灶與患者預(yù)后之間的相關(guān)性[4]。如何監(jiān)測(cè)及調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能去殺滅殘留的白血病細(xì)胞是亟待解決的問(wèn)題。白細(xì)胞介素2是一種淋巴因子，可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞增殖，活性增強(qiáng)，還可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用。

目前重組人白細(xì)胞介素2常用于治療腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、癌性胸腹水的控制，以及自身免疫病的治療，用于白血病的治療報(bào)道很少。白細(xì)胞介素2有一定的不良反應(yīng)，但對(duì)肝功能、腎功能未見(jiàn)明顯影響，甚至有研究[5]認(rèn)為一定程度上還可改善腎損害。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用白細(xì)胞介素2的不良反應(yīng)主要有一過(guò)性發(fā)熱(38℃左右)，一般發(fā)生在用藥后的2～6h，個(gè)別患者體溫可達(dá)39℃以上，物理或藥物降溫癥狀可緩解；部分患者表現(xiàn)出胸悶、胸痛的癥狀，個(gè)別患者出現(xiàn)惡心、皮疹、注射部位硬結(jié)、血小板輕度減少情況，這與用藥劑量有關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格掌握安全劑量。

總之，對(duì)AML研究的最終目標(biāo)是提高患者的長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量，新藥開(kāi)發(fā)應(yīng)用的目的是提高患者長(zhǎng)期療效，降低治療毒性。應(yīng)用重組人白細(xì)胞介素2低劑量長(zhǎng)療程(50萬(wàn)U/m2，3次/周，13周為1個(gè)療程，間歇13周)可使體內(nèi)藥理作用時(shí)間長(zhǎng)，療效高，不良反應(yīng)輕微，能夠很好地維持抗腫瘤活性。

[1] 高春記，王永平.白血病防治200問(wèn)[M].北京：金盾出版社，1993：55.

[2] 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社，2007:168-376.

[3] 趙立云.GAG/HAG 方案聯(lián)合中藥治療老年急性髓系白血病療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,31(7) :782-785.

[4] 呂躍.標(biāo)準(zhǔn)白血病診療學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社，2013:23.

[5] 毛坤云，王魯兵.重組人白介素2治療50例尿毒癥并發(fā)胸腔積液的療效觀察[J].求醫(yī)問(wèn)藥：下半月刊,2012,10(4):521.