2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸、脂聯素、瘦素水平的變化及意義

吳乃君，魏劍芬，金秀平，盛佳曦，王 穎，陳 冬

(河北聯合大學附屬醫院內分泌科，河北 唐山 063000)

2型糖尿病是一組以血糖升高為主的代謝綜合征，同時伴有蛋白質、脂肪代謝紊亂，它與肥胖、動脈粥樣硬化有共同發病土壤——胰島素抵抗。同型半胱氨酸 (homocysteine,HCY)是一種血管損害性氨基酸，是動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)獨立危險因子[1-2]。脂聯素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LP)是由脂肪細胞分泌的脂源性激素，APN具有抗炎、保護血管內皮、抗動脈粥樣硬化作用[3]，LP能控制食欲、抑制脂肪合成、促進脂肪分解，從而減少能量攝入等[4]。肥胖-糖尿病-動脈粥樣硬化-胰島素抵抗之間有著復雜的內在聯系。本研究通過檢測肥胖和非肥胖2型糖尿病患者及健康對照、單純肥胖者的HCY、APN、LP、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血脂、胰島素等指標，了解肥胖與非肥胖2型糖尿病患者代謝紊亂的特征,評價HCY、APN、LP相關性，旨在為綜合診治肥胖2型糖尿病提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象：根據1999年WHO糖尿病診斷標準[5]選取2012年9月—2013年9月于河北聯合大學附屬醫院內分泌科門診和住院初發糖尿病患者62例。根據2000年WHO亞太地區肥胖診斷標準[5]按體質量指數(body mass index，BMI)<25為非肥胖糖尿病組(type 2 diabetes mellitus without obesity,NDO)36例，BMI≥25為肥胖糖尿病組(type 2 diabetes mellitus with obesity,DO)26例。同期選取我院健康查體者，根據BMI≥25為單純性肥胖組(simple obesity,OB)18例；健康對照組(normal control,NC)20例,根據口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)除外糖尿病，除外心腦血管、肺、肝、腎、血液及其他內分泌疾病,近期無感染史，3個月內未服用葉酸和B族維生素。4組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法：所有入選者均測身高、體質量、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)。采集空腹靜脈血6～8mL，將其中3～4mL立即送檢血生化，血糖、血脂、HCY在Beckman AU6800全自動生化分析儀上檢測，胰島素采用Elecsys 2010電化學發光儀測定，其余3～4mL離心后吸出血清，-80℃冰凍，APN采用酶聯免疫法檢測，LP采用放射免疫法，FFA采用免疫比濁法，計算胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)=空腹胰島素( fasting insulin,FINS)(μU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5。

2 結 果

2.1 一般資料比較：4組性別、年齡差異無統計學意義。BMI在OB組顯著大于NC組，DO組顯著大于NDO組；SBP在DO組、NDO組顯著高于OB組、NC組；DBP在OB組顯著高于NDO組、OB組、NC組。見表1。

GroupsnGender(n)MFAge(years)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)NC20101052.12±9.3322.12±0.21113.65±10.4679.05±3.09OB189951.17±7.8127.83±0.16?117.28±9.4583.83±6.01NDO36181851.32±8.2923.31±0.14130.47±11.89?#83.76±7.21DO26131353.00±8.5227.53±0.12△133.46±7.34?#92.53±10.55?#△

*P<0.05vsNC group #P<0.05vsOB group △P<0.05vsNDO group byANONA

BMI：body mass index；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；OB：simple obesity；NDO：type 2 diabetes mellitus without obesity；DO：type 2 diabetes mellitus with obesity

2.2 血液指標比較：TC 4組比較差異無統計學意義；HCY、APN、HOMA-IR、FFA 4組比較差異有統計學意義；LP在DO組顯著高于NDO組和NC組,OB組顯著高于NC組;FPG在NDO組、DO組顯著高于NC組、OB組；TG在DO組顯著高于NDO組、OB組、NC組。見表2。

GroupsnHCY(μmol/L)APN(mg/L)LP(μg/L)FPG(mmol/L)NC206.97±1.3412.92±1.253.92±0.725.05±0.46OB188.51±1.81?10.79±2.25?5.57±0.47?5.11±0.39NDO369.87±1.20?#9.54±1.54?#4.31±0.7210.20±1.90?#DO2613.54±1.88?#△7.12±1.16?#△5.74±0.92?△10.78±1.76?#GroupsnHOMA-IRTC(mmol/L)FFA(μmol/L)TG(mmol/L)NC202.18±0.754.90±0.71482.81±33.831.49±0.28OB183.47±1.37?5.12±0.75641.47±47.04?1.64±0.21NDO364.39±0.85?#5.12±0.76738.93±50.10?#1.69±0.63DO266.03±1.10?#△5.10±0.71781.23±43.23?#△2.52±0.79?#△

*P<0.05vsNC group #P<0.05vsOB group △P<0.05vsNDO group byANONA

HCY：homocysteine；APN：adiponectin；LP：leptin；FPG：fasting plasma glucose；HOMA-IR：homeostasis model assessment for insulin resistance；TC：total cholesterol；FFA：free fatty acid；TG：triglycerides；NC：normal control；OB：simple obesity；NDO：type 2 diabetes mellitus without obesity；DO：type 2 diabetes mellitus with obesity

2.3 相關性分析：在糖尿病組HCY與BMI、HOMA-IR呈正相關(r=0.67、0.61,P<0.05)，與APN呈負相關(r=-0.61,P<0.05)；APN與BMI、LP、HOMA-IR、FFA呈負相關(r=-0.59、-0.50、-0.50、-0.38,P<0.05)；LP與FFA、BMI呈正相關(r=0.45、0.54,P<0.05)

2.4 多元逐步回歸分析：在2型糖尿病組以HCY為應變量，其余為自變量，HCY 與BMI、FPG、HOMA-I有關，與APN呈負相關，回歸方程HCY=-2.39+3.32BMI+0.46FPG+0.56HOMA-IR-0.26APN。

3 討 論

目前，糖尿病和肥胖發病率逐年升高，肥胖、胰島素抵抗是糖尿病、心血管疾病危險因素。本研究發現，2型糖尿病患者體內存在血糖、血脂、胰島素抵抗等代謝紊亂，血HCY水平在NC組、OB組、NDO組、DO組依次升高，比較差異有統計學意義，且HCY與HOMA-IR呈正相關，經多元逐步回歸發現BMI、FPG、HOMA-IR為HCY水平影響因素。已有研究[1-2]證實血HCY是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因子，故推測糖尿病伴有肥胖患者更容易并發血管并發癥，對于糖尿病及肥胖患者的治療不僅要控制血糖，還應積極給予生活方式干預，控制體質量，進一步減輕或延緩并發癥的發生。在本研究中肥胖、糖尿病患者體內HCY水平顯著高于NC組，其升高原因目前認為有以下幾種觀點：Bar-On等[6]認為與胰島素抵抗影響HCY的分解代謝有關，本研究經多元逐步回歸證實HOMA-IR為HCY水平影響因素；劉幼碩等[7]認為2型糖尿病發展到晚期，胰島細胞功能衰竭，胰島素分泌減少，HCY的前體-蛋氨酸合成減弱，半胱氨酸結合減少或腎小球濾過率減少，HCY從血漿清除減少，導致血中HCY水平升高。升高的HCY通過氧化應激損傷血管內皮細胞，增加血小板黏附，導致血管壁動脈粥樣硬化斑塊形成，增加糖尿病血管病變患病率[8]。

APN具保護血管內皮、抗動脈粥樣硬化作用。本研究發現血清APN水平在NC組、OB組、NDO組、DO組依次降低，比較差異有統計學意義，且APN與HOMA-IR、FFA呈負相關，推測2型糖尿病、肥胖患者血清APN水平下降可能與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關。Fasshauer等[9]認為APN水平降低與炎癥性介質如腫瘤壞死因子和白細胞介素6水平增高有一定關系，其抑制APN在脂肪組織中的表達和分泌。Okamoto等[10]認為APN沉積在受損的血管壁發揮抗炎、保護血管內皮作用，從而導致APN降低。

LP是由肥胖基因編碼，由脂肪細胞分泌，在能量代謝方面發揮重要作用的脂源性激素。本研究發現LP水平在OB組顯著高于NC組，DO組LP水平顯著高于NDO組，而OB組與DO組比較、NC組與NDO組比較差異無統計學意義，相關分析發現LP與BMI、FFA呈正相關，說明LP可能與肥胖狀態有關，不獨立參與糖尿病及胰島素抵抗的發病。與高麗萍等[11]研究結論一致。

本研究證實糖尿病、肥胖患者體內存在HCY、APN、LP水平異常，多元逐步回歸發現APN與Hcy呈負相關。推測HCY可能抑制APN生成，它們以某種共同機制參與糖尿病及并發癥發生發展。目前已有研究[12]發現在原代脂肪細胞中HCY能夠抑制細胞外信號調節激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK 1/2)的激活，同時使用特異性抑制劑抑制ERK 1/2激活也發現APN的產生減少。在糖尿病患者體內是否通過此通路發揮作用尚有待進一步證實。

綜上所述，2型糖尿病、肥胖患者體內存在HCY、APN、LP水平的代謝紊亂，因此應積極進行飲食干預和控制體質量，以有效降低初發2型糖尿病患者體內HCY水平，從而預防糖尿病血管疾病發生發展。

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