家族性多發性硬化2 例報告并文獻復習

袁 瀟，秦新月

多發性硬化(MS)為一累及中樞神經系統的炎性脫髓鞘疾病，MS 的發病原因及機制尚未完全明確，可能與遺傳背景、環境因素、病毒感染、免疫調節等多方面相關，其中遺傳因素作用較為重要。MS 有一定的家族聚集現象，患者親屬特別是同卵雙生子的發病風險明顯增高，目前我國家族性多發性硬化鮮見報告，現對一家系中兩姐妹同患MS 做一報道，并結合近年的研究進展綜合分析。

1 病例資料

病例1:患者女，42 歲，該患者于2009 年首次發病，主要表現為大小便障礙，雙下肢無力，以左下肢明顯，伴有雙手麻木。同年于受涼后出現左側肢體無力，伴有肋弓平面以下軀干及肢體麻木。2010 年再次出現左下肢無力，并伴有右下肢及右腹部麻木。查體:顱神經均正常，左下肢肌力Ⅳ級，膝反射活躍，可引出踝陣攣，雙側病理征陽性，右側T5-T6 平面以下痛覺減退。頭部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎體水平頸髓內節段性長T1和長T2信號，T1-9 椎體水平胸髓內病灶長T1和長T2信號，其中T4-T5 椎體水平增強后強化明顯(見圖1A)。2011 年患者因雙下肢麻木伴解便困難入院。查體:雙下肢肌力Ⅳ級，左側較差，左側踝反射5+，右側踝反射4+，雙側病理征陽性，右下肢痛覺減退，深感覺可疑減退。實驗室檢查提示體液免疫異常:血清補體C3 0.67 g/L、血清補體C4 0.11 g/L。血常規:紅細胞3.74×1012/L、血紅蛋白60 g/L。骨髓穿刺骨髓象提示缺鐵。肝腎功能、電解質、凝血象、抗核抗體譜、抗O、CRP 未見明顯異常。頭部及脊髓MRI 提示:C2 及C4-5 椎體水平頸髓內節段性絲狀長T1和長T2信號，T1-9 椎體水平胸髓內病灶長T1和長T2信號，其中T3-T4 椎體水平增強后呈節段性明顯強化(見圖1B)。

病例2:患者女，41 歲，為病例1 的妹妹，該患者于2012 年5 月首次發病，主要表現為左側頭頸部及前臂麻木，后出現四肢無力，雙手強直性痙攣，伴有頭暈及惡心嘔吐，大小便困難。查體:四肢肌張力高，四肢肌力左側較差，雙膝反射活躍，左側可引出踝陣攣，雙側病理征陽性，左側偏身感覺減退，右側C3-T7 感覺減退。血常規:白細胞2.75×109/L、紅細胞3.20×1012/L、血紅蛋白88 g/L。骨穿提示增生性骨髓象，內外鐵陰性，考慮為缺鐵性貧血。抗O:165 IU/ml。肝腎功能、凝血象、抗核抗體譜、類風濕因子、CRP、葉酸、維生素B12、乙肝兩對半、HIV及梅毒檢測未見明顯異常。腦脊液蛋白:0.58g/L，腦脊液常規:細胞總數84×106/L，有核細胞數46×106/L，腦脊液及血中均未見寡克隆帶。頭部及脊髓MRI 提示:延髓及頸髓內見多發條片狀長T1和長T2信號，增強后不均勻強化，其中C4 椎體水平頸髓可見環形強化(見圖2A)。2012 年7 月，患者因左側肢體無力伴視物成雙入院。查體:四肢肌張力高，肌力Ⅳ級，左側軀體感覺減退，雙側膝反()，左側踝反射()，雙側巴氏征陽性。雙眼視野、黃斑及視網膜未見明顯異常。VEP:右視通路電活動差(P100:左95 ms，右111.5 ms)。頭部及脊髓MRI提示:延髓及頸髓內條狀長T1和長T2信號，有少許不均勻強化(見圖2B)。

圖1 病例1 磁共振T2WI

圖2 病例2 磁共振T2WI

2 討論

2.1 病例特點 該家系中2 例患者為中年女性，發病年齡相近，主要臨床表現類似，均為肢體麻木乏力、大小便障礙，其中病例2 復發時出現視物成雙。2 例患者均因合并貧血進一步行骨穿結果，提示缺鐵性貧血。MRI 檢查提示主要病灶部位均為脊髓，病例1 累及頸髓及胸髓;病例2 在累及頸髓、胸髓的同時累及延髓，急性復發時責任病灶明顯強化。進一步送檢水通道蛋白4(AQP4)抗體，二者結果均為陰性(滴度小于1∶10)。2 例患者均呈復發-緩解病程，就治療措施看，急性復發時使用大劑量甲潑尼龍靜滴沖擊，繼以潑尼松口服逐漸減量維持，經治療后癥狀有緩解，兩次復發間病情相對穩定。結合2例者的病程進展及影像學特點，均符合2010 年最新修訂MS 的McDnonald 診斷標準。

2.2 發病風險 MS 多為散發，但仍有一定的家族聚集性，流行病學研究提示患者親屬的相對發病風險高于一般人群，特別是一級親屬，在兄弟姐妹中增高12～38 倍，父母中增高6～25 倍，子女中增高3～10 倍。瑞典一項研究納入11154 名研究對象，標準化發病比(SIR)在MS 患者的子女為5.94(95%CI 4.88～7.16)，在MS 患者的兄弟姐妹為6.25(95%CI 3.66～10.60)，MS 患者的雙生子同胞為9.09(95%CI 1.67～33.24)。而MS 配偶僅為1.50(95%CI 0.93～2.30)，該數值基于總體人群無意義［1］。而一項薈萃分析在罹患風險上分析了不同人群，其中同卵雙生子為18.44%，異卵雙生子為4.61%，同父母的兄弟姐妹為2.68%，子女和父母分別為2.07%和1.45%，非同父母同胞者(half-sib)為1.89%，在侄甥(1.02%)、叔嬸(0.75%)、堂(表)兄弟姐妹(0.73%)均位于中間值，無血緣關系的領養親屬(adoptee)的風險(0.13%)與一般人群(0.16%)相比沒有明顯增高，不同血緣關系呈現了不同梯度的發病風險值［2］。

2.3 遺傳因素 對于MS 的病因及發病機制尚不完全明確，目前認為是遺傳與環境因素共同作用的結果。研究表明MS 與人類白細胞抗原系統相關，其中HLA-DRB1*15:01 已被多項研究證實是主要的易感基因，但并非攜帶該基因一定發病，且2 個不同基因位點可能具有協同和抵抗作用，如基因易感作用可能在DR08 基因協同下增強，而因DR14、DR10、DR01 等基因的抵抗減弱［3］。傳統方法對于識別遺傳性單基因模式疾病的基因是一種有效工具，但對于MS 這類發病機制未完全明確的疾病，確定其基因表型卻較為困難;而國際人類基因組計劃及國際人類基因組單體型圖計劃的進展，則為MS進行全基因組關聯研究(GWAS)提供了可能［4］。如一項關于歐洲人群的GWAS 研究發現，位點磷脂酰肌醇聚糖5(GPC5)等;一項由澳大利亞和新西蘭聯合完成的研究發現了甲基轉移酶樣1(METTL1)等位點;芬蘭的一項研究發現了位點轉錄和轉錄激活因子3(STAT3);還有研究發現干擾素調節因子8(IRF8)、腫瘤壞死因子受體超家族1A(TNFRSF1A)等位點。而國際多發性硬化遺傳學聯盟(IMSGC)和維康信托基因會病例-對照協會(WTCCC2)聯合進行了目前最大規模的GWAS，病例來源于15 個不同歐洲國家的23 個研究機構，目前已發現總共超過60 個易感位點與MS 相關［5］。但是即使最新的GWAS 研究也僅僅揭示了18%～24%的遺傳性，其原因可能如下:通過相對較小型的研究，最小等位基因頻率＜5%的稀有變異型不易被察覺;通過表觀遺傳學的修飾調節，這種作用可能增強或減弱基因的表達，基因間作用可能互相影響從而改變各自的作用;通過基因的產物控制相應信號通路的參與，可能增強整個信號通路的作用，從而增加基因的易感性;染色體可能出現移位和倒位，也可能出現插入和缺失。這是復雜性狀產生的原因，也可解釋在家族性MS 患者中發病特點有相似之處，但不完全相同的現象［6］。

2.4 環境因素 MS 發病同樣與環境因素相關，發病風險不歸因于家庭的小環境，環境因素在整個人群水平中起調控作用。病毒感染為MS 發病的因素之一，目前EB 病毒被認為是易感因素，具體機制可能與其破壞及通過血腦屏障相關，但由于其在普通人群中的血清陽性率過高(成人約為95%)，導致進一步研究其與MS 相關性較為困難［7］。流行病學早期就發現MS 在高緯度地區發病人群較多，近期發現與陽光暴露及維生素D 合成有關。一項研究表明，CYP27B1 基因的變異型可使蛋白失去酶活性，25 羥-維生素D 無法轉變為有生物活性的1，25-二羥維生素D。基因序列提示維生素D 反應元件與HLA-DRB1*15 啟動相關，可通過基因表達1，25-二羥維生素D，調控HLA-DRB1*15 表達的敏感性［8］。這說明環境作為一個觸發點，可能通過增高或減低基因表達決定發病的作用，只有在某種環境條件下，基因才按特定方式表達，MS 發病取決于易感基因與環境因素的交互作用。

［1］Hemminki K，Li X，Sundquist J，et al.Risk for multiple sclerosis in relatives and spouses of patients diagnosed with autoimmune and related conditions［J］.Neurogenetics，2009，10:5-11.

［2］O’Gorman C，Lin R，Broadley SA，et al.Modelling genetic susceptibility to multiple sclerosis with family data［J］.Neuroepidemiology，2013，40:1-12.

［3］Ramagopalan SV，Knight JC，Ebers GC.Epistasis:multiple sclerosis andthe major histocompatibility complex［J］.Neurology，2009，72:566-579.

［4］Gourraud PA，Harbo HF，Hauser SL，et al.The genetics of multiple sclerosis:an up-to-date review［J］.Immunol Rev，2012，248:87-103.

［5］Sawcer S，Hellenthal G，Pirinen M，et al.Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanism in multiple sclerosis［J］.Nature，2011，476:214-219.

［6］Lin R，Chalesworth J，Taylor BV，et al.The genetics of multiple sclerosis［J］.Pract Neurol，2012，12:279-288.

［7］Casiraghi C，Dorovini-Zis K，Horwitz M.Epstein-Barr virus infection of human brain microvessel endothelial cells:a novel role in multiple sclerosis［J］.J Neuroimmunol，2011，230:173-177.

［8］Handunnetthi L，Ramagopalan SV，Ebers GC.Multiple sclerosis，vitamin D，and HLA-DRB1*15［J］.Neurology，2010，74:1905-1910.