原發性失眠患者學習能力及海馬功能連接的研究

張紅菊，周 瑤，王恩峰，張 馳，李永麗，張杰文

原發性失眠常伴隨生活質量下降、工作效率降低［1］及焦慮、抑郁情緒，被認為是抑郁的預測因子［2］。失眠常導致事故傷害發生，占用醫療資源［3］。對原發性失眠認知損害的研究主要集中在注意力、記憶力、執行能力和警覺性方面，睡眠在學習記憶中起重要作用［4］，海馬參與記憶的形成和鞏固［5］。動物睡眠剝奪后出現學習能力下降，海馬受損［4］，原發性失眠患者也存在海馬損害［6］，也有持不同的觀點［7］。靜息態功能磁共振能更早發現疾病早期異常功能改變，研究發現阿爾采默病患者海馬與全腦功能連接異常［8］。因此，海馬功能連接異常可能是原發性失眠患者學習能力下降的神經生物機制之一。我們對本院睡眠門診40 例原發性失眠患者和50 例正常對照者進行靜息態腦功能連接的研究，探討原發性失眠患者學習能力下降的病理生理機制。

1 材料和方法

1.1 研究對象 PI 組:篩選2011 年4 月～2013 年4 月在本院睡眠障礙門診就診的原發性失眠患者，符合國際睡眠障礙分類(ICSD)和美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版(DSM-Ⅳ)診斷標準，且匹茲堡睡眠指數(pittsburgh sleep quality index，PSQI)＞7，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)＜17。排除標準:多導睡眠圖檢查存在其他睡眠障礙疾病、合并有其他精神疾病或軀體疾病、半月內服用影響睡眠和腦功能的藥物、妊娠及哺乳期女性、檢查不合作者、體內有金屬植入物者。健康受試組:選擇與上述PI 患者性別、年齡、受教育程度匹配的健康志愿者，且HAMD＜17，PSQI＜5。所有受試者入組前均被詳細告知并取得其知情同意，本研究得到鄭州大學人民醫院倫理委員會認可。

1.2 方法

1.2.1 詞語學習測評 使用WHO-UCLA 詞語學習量表測評受試者學習能力，包括瞬時回憶、插入測驗、短時延遲回憶、長時延遲回憶、長時延遲再認。

1.2.2 設備及fMRI 掃描參數 采用Siemens Tim Trio 3.0T 超導磁共振掃描儀，頭顱12 通道專用線圈，掃描時受試者安靜閉目，靜止不動。進行腦部常規結構像、靜息態腦功能像數據采集，腦部結構部異常及腦功能數據不符合標準者舍棄。掃描時以泡沫固定被試者頭部以減少頭動，使用棉球和耳塞，以減少噪聲。常規MRI 掃描參數:高分辨率T13DMPRAGE 序列:TR/TE 1950 ms/2.30 ms，TI 900 ms，掃描時間4.24 min;矩陣248×256;層厚1 mm;無間隔，視野244×252。靜息態掃描序列參數:采用Siemens ep2_bold sequence，TR/TE 3000 ms/30 ms，矩陣64×64;層厚5 mm;層間隔0.5 mm;共36 層，視野320×320。

1.2.3 數據處理及統計學分析 采用SPSS17.0 統計軟件，正態分布計量資料使用均數±標準差(±s)表示，兩組間使用獨立樣本t 檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。磁共振數據使用Mricron 進行DICOM 數據轉換，SPM8 預處理，對每個受試者的EPI 圖像進行時間校正及頭部校正(剔除頭動超過1.5 mm，轉動大于1.5°的數據);將靜息態數據前10 個時間的TR 去除;然后進行重排、配準、空間標準化和平滑處理。使用REST 軟件進行數據分析:分別提取左、右海馬時間序列的平均值，與大腦其余的體素進行相關分析，相關系數經過Fisher Z 值轉換，得到每個被試的Z 值，首先分別進行原發性失眠組、健康對照組單樣本t 檢驗，顯著閾值設為P＜0.05，體素簇≥20 voxels。然后進行雙樣本t 檢驗，顯著閾值設為P＜0.05，體素簇≥20 voxels。使用Xjview 自動識別功能連接異常腦區。

2 結果

2.1 一般情況 入選42 例患者和51 例健康志愿者，2 例患者和1 例健康受試遭剔除(頭動大于1.5 mm)，最終共入組PI 患者40 例，男12 例，女28例，年齡(38.78±8.25)歲;病程3～24 個月。受教育程度:大專以上/初中及高中/小學(17/18/5)。健康志愿者50 例，男21 例，女29 例;年齡(35.28±8.23)歲;受教育程度:大專以上/初中及高中/小學(23/21/6)。以上入選者均為右利手。

2.2 詞語學習測評結果 PI 組WHO-UCLA詞語學習能力中的瞬時回憶、插入測驗、短時延遲回憶、長時延遲回憶明顯少于健康組，差異有統計學意義(t＞-3.49，P＜0.01)。PI 延遲再認與健康組比較無統計學差異(t=-1.727，P＞0.05)(見表1)。

2.3 靜息態功能磁共振結果 以右海馬為種子點進行全腦功能連接，與健康組相比，PI 右側海馬與左邊緣葉、右丘腦、左腦干連接增強，t＞3.2574，P＜0.05，cluster≥20(見表2)。以左海馬為種子點進行全腦功能連接，與健康組比較，PI 左海馬與雙丘腦功能連接增強，t＞4.9798，P＜0.05，cluster≥20(見表3)。

表1 PI 與健康組WHO-UCLA 學習能力比較

表2 PI 與健康組右海馬功能連接兩樣本t 檢驗顯著差異腦區信息

表3 PI 與健康組左海馬功能連接兩樣本t 檢驗顯著差異腦區信息

3 討論

睡眠是人體重要的生理需要，人類有1/3 的時間在睡眠中渡過，睡眠具有重要的生理意義，如蛋白的合成、神經突觸的重構、記憶的形成和鞏固［4］。PI患者存在記憶力下降、注意力和警覺性受損，睡眠在學習記憶中起著重要的作用，失眠擾亂了正常睡眠、干擾了記憶的儲存和鞏固、海馬參與記憶的形成。功能磁共振能更早的發現疾病早期神經興奮性及功能連接的改變，因此我們利用靜息態磁共振研究40 個PI 患者和50 個健康對照者海馬腦功能連接的改變，尋找PI 患者學習能力下降的早期病理生理學改變。

本研究顯示PI 患者詞語學習中瞬時回憶、插入測試、短時延遲回憶、長時延遲回憶得分均較健康對照組明顯下降，說明原發性失眠患者記憶力下降。睡眠是記憶形成和鞏固的必要條件，特別是在慢波睡眠和快眼動期睡眠中，存在神經突觸重塑［9］。功能磁共振研究顯示睡眠剝奪后前額葉背外側區、頂葉及枕葉激活下降，這些區域與學習相關［10］;任務態功能磁共振研究也發現PI 患者前額葉、頂葉和枕葉激活下降［11］，這些腦區興奮性下降是PI 患者記憶力下降的原因［12］。

本研究結果顯示:PI 患者右側海馬與左邊緣葉、右丘腦、左腦干功能連接增強。左海馬與雙側丘腦功能連接增強。海馬是記憶形成重要的解剖結構，參與記憶的形成和儲存，是突觸水平的片斷記憶及短時程記憶的編碼儲存區［13］，邊緣葉參與情緒調節［14］，丘腦是多種神經遞質投射的解剖區，是生物鐘所在部位;腦干具有堿膽能及單胺類神經遞質的投射纖維，擁有“REM 睡眠開關”［15］，上述結構功能相互作用決定了清醒或睡眠狀態。既往磁共振研究發現失眠患者海馬體積變小，失眠嚴重程度與CA3/海馬齒狀回體積下降有關［6］，詞組記憶重現時海馬激活區變小，而前額葉背外側激活區范圍變大，認為記憶片斷通過睡眠轉換到前額區，并將這些信息轉為長時程記憶［4］。PI 患者海馬受損，為儲存記憶信息，反饋性要求睡眠增多，以滿足儲存記憶的需要;丘腦與腦干具有調節睡眠的作用，因此出現了海馬與丘腦及腦干功能連接增強。PI 患者海馬與邊緣葉功能連接增強可能與失眠患者的焦慮情緒有關。

總之，PI 患者存在學習能力下降。其海馬與丘腦、腦干功能連接增強，可能與海馬受損后，反饋性增多睡眠以滿足儲存記憶的需要有關。海馬功能連接的改變，為理解失眠的學習能力下降提供了客觀影像學依據，并為失眠患者臨床療效評估提供客觀、科學的影像學依據。

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