早期帕金森病伴抑郁患者邊緣系統白質微結構的改變

段曉佳，朱紅燦，吳川杰，牛瑞娜，焦淑潔，劉永磊

帕金森病(PD)是常見于中老年人的一種運動障礙性疾病，通常以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢平衡異常等運動癥狀為主要臨床表現。目前多數學者研究發現，在PD 患者早期即有抑郁、焦慮、認知障礙等非運動癥狀的存在，其中抑郁是最為突出的一種［1］。抑郁可加重PD 患者的認知障礙和運動癥狀，是PD 患者的致殘性因素之一，嚴重影響了患者的生活質量及預后［2］。但早期PD 患者的抑郁癥狀既不完全符合原發性抑郁癥的診斷，又與自身的運動癥狀有所重疊，且不能排除藥物副作用的影響，使臨床早期識別、早期診斷PDD 變的十分困難。近年來，許多國外研究表明PD 伴發抑郁癥狀與腦內結構和功能的改變密切相關，且可借助相應的影像技術來早期識別、早期診斷PDD［3，4］，而國內相關研究甚少。本試驗采用彌散張量成像技術(diffusion tensor imaging，DTI)對受試者顱內邊緣系統的白質微結構進行評估，對比3 組間各ROI 區FA、ADC 值的差異，探討早期PDD 患者邊緣系統白質微結構的異常改變，為臨床早期識別、早期診斷PDD提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 PD 組 納入2013 年9 月～2014 年3月我院神經內科病房住院的早期原發性PD 患者16例。納入標準:(1)根據英國UK 腦庫臨床診斷標準確診為原發性帕金森病;(2)年齡55～70 歲，病程≤5 y，右利手;(3)H＆Y 分期≤2.5 期，尚未出現運動并發癥，對左旋多巴治療有效。排除標準:(1)具有帕金森癥狀的帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;(2)頭部CT 或MRI 提示顱內有器質性病變;(3)患有心、肝、腎等其他嚴重疾病;(4)有精神分裂癥或其他重癥精神病史;(5)簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分達PD 癡呆者(評分≤23 分);(6)正在或近一個月內曾服用抗抑郁癥藥物;(7)無法完成磁共振檢查者。依據HAMD 評分將16 例PD 患者分為兩組:(1)伴抑郁癥狀7 例(PDD 組):HAMD 評分結果為存在抑郁癥(評分≥8 分);(2)不伴抑郁癥狀9 例(PDND 組):HAMD 評分結果為正常(評分＜8 分)。

1.1.2 健康對照組 選取性別、年齡、受教育程度與病例組相匹配的健康志愿者16 例，均無神經或精神疾病病史，磁共振檢查顱內無結構異常，MMSE 評分＞23 分，HAMD 評分＜8 分，近一個月內未曾服用鎮靜或安眠類藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究內容

1.2.1 一般資料 采集受試者的基本信息:年齡、性別、受教育年限、起病年齡、首發癥狀、病程、藥物治療情況及伴隨癥狀等。

1.2.2 臨床評估(1)采用UPDRS PartⅢ和H＆Y 分期評定PD 患者病情嚴重程度;(2)應用HAMD 量表測評受試者的抑郁狀況;(3)應用MMSE 量表評估受試者認知功能。由2 名神經內科專科醫師各評估一次，結果取均值。

1.3 檢查設備及方法 MRI 檢查:使用西門子Trio3.0T 磁共振成像系統，對所有受試著先行MRI掃描，平掃序列包括T1加權像、T2加權像、T2液體衰減翻轉恢復序列，以排除顱內其他器質性病變，隨后行DTI 掃描。DTI 采用平面回波序列，與橫斷面平掃相同定位，掃描整個頭部，單次激勵，擴散敏感梯度方向30 個，b 值分別為0 s/mm2和1000 s/mm2，視野為256 mm×256 mm，掃描層數為68 層，重復時間(TR)=12000 ms，回波時間(TE)=124 ms，層厚2.0 mm，無間距，掃描2 次。圖像處理:所有數據均轉入ADW 4.4 工作站采用functool軟件對DTI 圖像進行后處理，分別重建出每位受試者的各向異性分數(FA)和平均彌散系數(ADC)圖。以同一層面的平掃序列為參考，根據解剖結構手動勾勒出各感興趣區邊界，同時測量各ROI 的FA 和ADC 值，數據由2 名磁共振室醫師各采集一次，結果取均值。

1.4 統計分析 所有數據均使用SPSS17.0 統計軟件包進行分析。定量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間差異比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布資料采用Mann-Whitney U 檢驗;3 組間樣本均數的比較采用單因素方差分析，樣本均數間的兩兩比較采用LSD-t 檢驗，不滿足正態分布或方差齊性時采用Kruskal-Wallis 檢驗。分類資料間率或相對數構成比的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料的比較 PDD 組、PDND 組和健康對照組在性別、年齡、受教育年限及MMSE 評分間的差異無統計學意義(P＞0.05)。PD 組較健康對照組HAMD 評分高(13.57±4.11 vs 3.92±3.46)，差異有統計學意義(P＜0.05);PDD 組與PDND 組在病程、UPDRS PartⅢ評分、H＆Y 分期間的差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區FA 值的比較 單因素方差分析及LSD-t 檢驗結果表明:除右丘腦背內側外，PDD 組較健康對照組各ROI 區FA 值均有下降(P＜0.05);PDD 組左額葉眶部、雙側前扣帶束及左丘腦背內側FA 值較PDND組下降顯著(P＜0.01);PDND 組較健康對照組雙側杏仁核、左額葉眶部FA 值下降有統計學差異(P＜0.05)(見表1)。

2.3 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區ADC 值的比較 單因素方差分析及Kruskal-Wallis秩和檢驗結果表明:3 組間各ROI 區ADC 值均無統計學差異(P＞0.05)(見表2)。

表1 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區FA 值的比較(±s)

表1 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區FA 值的比較(±s)

與健康對照組比較* P＜0.05;PDD 組與PDND 組比較#P＜0.01

表2 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區ADC 值的比較(±s)

表2 PDD 組、PDND 組、健康對照組各ROI 區ADC 值的比較(±s)

注:表中ADC 值為實際ADC 值×103，*=單因素方差分析;#=Kruskal-Wallis 檢驗

3 討論

帕金森病(PD)是以黑質致密帶多巴胺能神經元大量變性丟失為主要病理改變的中老年神經系統變性疾病，除運動癥狀外，抑郁、認知障礙等非運動癥狀也是其重要的臨床組成部分［5］。近年來，PD 非運動癥狀尤其是抑郁癥狀越來越備受臨床醫師的關注，抑郁可加速疾病的發展，甚至導致PD 患者發生更廣泛的神經退行性改變。Reijnders 等［6］研究發現PD 患者在診斷為PD 時，伴隨抑郁的發病率已達10%～55%，且PD 早期合并輕度或亞臨床抑郁發展為中重度抑郁的風險是其他PD 患者的6 倍。我們的試驗評估了所有受試者的抑郁狀況，結果發現PD組較健康對照組HAMD 評分高，PD 組抑郁的發病率高達43.75%，提示PD 患者在疾病早期已伴有抑郁癥狀的發生，與前人研究結果一致。

目前PDD 的發病機制尚不清楚，有關活體神經解剖結構差異的研究表明，PDD 患者腦內額-皮質下回路聯系中斷，提示PDD 發病可能與彌散分布的神經網絡(邊緣系統-基底節-丘腦-皮質折返環路)功能缺損有關［4］。隨著影像技術的發展，DTI 磁共振可通過計算腦白質部分各向異性分數(FA 值)和平均彌散系數(ADC 值)來獲得水分子沿神經纖維束在各向異性擴散運動中的方向和強度，以追蹤白質纖維束的走行，進而評估腦組織微結構的完整性及連續情況，當腦組織因變性、水腫、炎癥或其他慢性病變導致神經元或軸突受到損傷和丟失時，即會造成FA 值降低、ADC 值升高，因此DTI 可用于神經變性疾病中白質完整性的評估［7，12］。

本試驗研究了早期PDD 患者邊緣系統白質微結構的改變。結果發現早期PDD 患者邊緣系統的白質微結構已出現廣泛異常改變，其中左額葉眶部、雙側前扣帶束及左丘腦背內側的FA 值下降顯著，這與國外的其他研究結果類似。Kostic［8］等針對PDD患者全腦白質進行研究，發現PDD 患者右前扣帶束和眶額皮質下區域白質密度明顯減少。Li［9］等通過對PD 患者丘腦相關腦白質微結構的研究發現，與PD 不伴抑郁的患者相比，PD 伴抑郁的患者雙側丘腦背內側的FA 值均有明顯下降，且抑郁的嚴重程度與該部位FA 值的降低呈負相關。FA 值的下降說明該部位白質微結構已受到不同程度的損傷，提示PDD 患者顱內白質纖維束的投射通路可能也遭到破壞，有研究證實這些腦區的纖維投射是積極情感回路的重要組成部分，對情緒調節有重要作用，損傷后將導致情感障礙，甚至造成體驗積極感情的能力受損或喪失，是抑郁癥的標志性特征之一［10］。

本研究顯示，PDD 患者的右額葉眶部及兩顳葉內側白質的FA 值較PDND 患者有所下降，但差異無統計學意義。Matsui［11］等選取包括雙側前額葉、雙側顳葉在內的14 個ROI 區比較PDD 患者和PDND患者的FA 值，結果發現兩組間雙側前額葉、雙側顳葉FA 值無統計學差異，與我們的結論一致。而目前也有研究發現，PDD 患者顱內右額葉眶部、顳葉內側白質損傷也較重，且抑郁的嚴重程度跟右側眶額皮質下方白質損傷程度密切相關［8］。因此，右額葉眶部、兩顳葉內側白質微結構在PDD 患者早期是否已存在異常改變，其改變是否與PD 患者抑郁癥狀的發生有關，對PDD 的早期診斷是否具有臨床參考價值有待更多的臨床研究來證實。

我們的研究發現3 組間各ROI 區ADC 值差異無統計學意義。ADC 值主要反映水分子在不同組織環境中的實際彌散程度，是該組織整體彌散程度的反映［12］。由于我們的試驗樣本量小，納入的為早期PDD 患者，其ROI 區白質微結構的異常變化可能不足以引起該組織整體彌散程度的顯著改變，且ROI區神經細胞變性丟失的同時存在膠質細胞的增值及殘留神經元胞質內路易小體的出現，可能對組織的實際彌散程度也有一定影響。因此，在單獨選用ADC 值來評估早期PDD 患者腦白質微結構的異常變化時要慎重。

綜上所述，PD 患者在疾病早期已伴有抑郁癥狀的發生，早期PDD 患者的邊緣系統已出現廣泛白質微結構的異常改變，其中左額葉眶部、雙側前扣帶束及左丘腦背內側FA 值的降低對PDD 患者的早期識別、早期診斷有重要參考價值，為深入了解PDD 發病的潛在機制及病情監測提供了可能。

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