國內兒童應用丙戊酸鈉不良反應的循證評價

楊春松，任艷， 陳紅，羅炯，馮成紅

·臨床中藥·

國內兒童應用丙戊酸鈉不良反應的循證評價

楊春松，任艷， 陳紅，羅炯，馮成紅

目的：分析國內兒童應用丙戊酸鈉不良反應(adverse drug reactions，ADR)的發生情況及其相關因素。方法：計算機檢索CBM、CNKI、VIP和萬方數據庫，同時查看納入文獻參考文獻清單，收集國內兒童應用丙戊酸鈉的不良反應報告，兩名研究者采用統一的資料提取表格、數據。結果：共納入10個丙戊酸鈉不良反應的報道，含80例病人，總共發生130例ADR，主要分布在為消化系統、神經系統、皮膚、血液系統等。98.5% ADR為Ⅲ-Ⅳ級，所有的ADR在停藥或減量并采取相應的對癥治療后，病情得到好轉。結論：兒童應用丙戊酸鈉耐受性較好，少見嚴重不良反應，但ADR報告質量尚待提高，丙戊酸鈉的不良反應有待今后高質量、大樣本的臨床研究驗證。

丙戊酸鈉；不良反應；兒童；循證評價

丙戊酸鈉 (Sodium Valproate) 為廣譜的抗癲癇藥，臨床應用廣泛，不僅用于成人及兒童癲癇發作的單藥治療和輔助治療[1,2]，同時也廣泛應用于兒童偏頭痛、熱性驚厥、抽動癥等疾病的治療[3～5]。丙戊酸鈉的安全性受到社會廣泛關注，相對于其他抗癲癇藥耐受性較好, 但仍有不良反應出現，有時甚至較為嚴重，且多見于兒童[6]。本研究收集國內兒童應用丙戊酸鈉的不良反應報告，分析不良反應(adverse drug reactions，ADR)的發生情況和規律，為合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM, 1978-2014.1)、中國期刊全文數據庫(CNKI，1980-2014.1)、中國科技期刊全文數據庫(VIP, 1989-2014.1)、萬方數據庫(1990-2014.1)，同時查看納入文獻參考文獻清單。數據庫檢索詞為：丙戊酸鈉，德巴金，不良反應，不良事件，副作用，副反應，兒童，小兒，嬰兒，青少年。納入兒童應用丙戊酸鈉發生不良反應的個案報道。

1.2 文獻篩選和資料提取

兩名研究者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文章，對潛在納入文獻，閱讀全文以確定納入情況，如遇分歧，與第三人討論。兩名研究者獨立使用統一的數據提取表進行數據提取，主要內容包括：患者的年齡、性別、基礎疾病、過敏史、藥物的劑型、用法、用量、聯合用藥情況、ADR類型、ADR的處理和轉歸、ADR嚴重程度和相關性。

1.3 統計方法

分類資料使用相對危險度(Relative Risk, RR) 和其95%CI表示效應量大小，定量資料用均數差(Mean Difference, MD)或標準化均數差(Standardized Mean Difference, SMD)表示效應量大小。對無法合并的數據采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選

共檢出相關文獻320篇，去除重復文獻、閱讀題目和摘要排除309篇，潛在納入文獻11篇，再通過閱讀全文排除1篇(因研究對象中包含成人)，最終納入10篇文獻。

2.2 納入研究特征

總共納入10個丙戊酸鈉的不良反應報道，共80例患兒，年齡4月～18歲，98.75%患者基礎疾病為癲癇，0.25%為膠質瘤。3例患者有藥物過敏史，1例否認過敏史，其余的不清楚。

2.3 ADR類型及處理

納入研究中總共發生130例ADR，主要涉及消化系統 (厭食、食欲低下19例，惡心、嘔吐16例，腹脹、腹痛10例，轉氨酶增高7例，便秘4例，藥物性肝炎1例)、神經系統 (手足麻木感、雙手顫抖15例，乏力嗜睡11例，站立不穩、精細運動受限9例，失眠多夢9例，煩躁易激惹6例，腦病3例)、皮膚 (皮疹5例，皮膚瘙癢6例，藥物性皮炎1例，重癥多形紅斑1例，高敏綜合征1例, 狼瘡樣皮疹1例)、血液系統(血小板減少1例，全血細胞減少1例) 和其他(體質量增加1例，脫發1例，聽力下降1例)。所有的ADR在停藥或減量并采取相應的對癥治療后，病情好轉。(注：存在同一患者出現兩種以上不良反應的情況，故ADR例數總和大于病例數)，詳見表1。

表1 納入丙戊酸鈉的ADR的研究特征

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2.4 ADR 嚴重程度分級

根據WHO藥物ADR嚴重性分級標準[16]，丙戊酸鈉ADR嚴重程度分級見表2。納入ADR 病例中Ⅰ級占 0%，Ⅱ級占1.5% (1例表現為重癥多形紅斑，1例為頻繁脫發)，98.5%為Ⅲ-Ⅳ級，發生不良反應后停藥或減少丙戊酸鈉劑量ADR減輕，提示丙戊酸鈉ADR大多屬于輕型ADR，耐受性好。

3 結論與討論

表2 丙戊酸鈉ADR嚴重程度分級

2.5 ADR發生的原因

所有的ADR均是由于丙戊酸鈉引起的，其中1例因為藥物過量，1例因為藥物過敏，詳見表3。

表3 丙戊酸鈉ADR發生的原因

本文運用循證評價的方法研究了國內兒童應用丙戊酸鈉的安全性，共納入10個丙戊酸鈉的不良反應報告，含80例病人，共涉及130例ADR。丙戊酸鈉的ADR涉及全身多個系統和器官，98.5%的ADR為Ⅲ-Ⅳ級，主要分布在為消化系統、神經系統、皮膚、血液系統。所有的ADR在停藥或減量，并采取相應的對癥治療后，病情得到好轉。消化系統不良反應表現輕微，可耐受，且多數癥狀出現在用藥早期，通過調整用藥劑量多數患者臨床癥狀得以緩解而無需停藥。神經系統不良反應中，因癲癇患者本身可能存在神經系統相關癥狀，需要結合患兒神經系統基礎疾病、藥物劑量和合并用藥等情況, 密切關注兒童服用丙戊酸鈉的臨床反應。納入文獻中報道了多例因服用丙戊酸鈉發生的腦病，在臨床實踐中，臨床醫生應提高對丙戊酸鈉腦病的認識，對服用丙戊酸鈉的患者定期監測血氨水平，加強對服用丙戊酸鈉患者臨床癥狀的監測，早期識別相應的臨床癥狀，及時停用丙戊酸鈉，可避免對患者造成嚴重的損害。盡量避免丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥合用，文獻報道合并用藥是引發丙戊酸鈉腦病的重要原因，尤其是與托吡酯合用[17,18]。同時，在使用丙戊酸鈉的過程中，應關注皮膚反應，如出現皮疹需立即停藥，特別對于過敏性體質的兒童，應更加密切關注皮膚反應。所以醫護人員在用藥前需詳細詢問患者病史和藥物不良反應史，用藥過程中應定期檢查全血細胞數、肝功能，還需定期監測丙戊酸鈉血漿藥物濃度，根據個體差異調整用藥量，在安全用藥的前提下保證藥物使用合理有效[6]。

本研究納入文獻中存在ADR相關信息報道不充分的情況，如對ADR病例的用藥劑量、過敏史的報道不充分，提示ADR規范化報告的重要性。

綜上所述，兒童應用丙戊酸鈉耐受性較好，少見嚴重不良反應，但ADR報告質量尚待提高，丙戊酸鈉的不良反應有待今后高質量、大樣本的臨床研究驗證。

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（責任編輯：何瑤）

Evidence-based evaluation of adverse reaction of Sodium valproate in children domestic

YANG Chun-song , REN Yan, CHEN Hong, LUO Jiong, FENG Cheng-hong//(Department of Pharmacy, West China Second University Hospital, Sichuan University; Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Sichuan University, Ministry of Education; Evidence-Based Pharmacy Centre, West China Second University Hospital, Sichuan University, Sichuan 610041, China)

Objective:To assess the ADR of sodium valproate for children and related factors.Method:ADR reports of sodium valproate for children were identifed from CBM, CNKI, VIP, wangfang database and the relevant reference lists.Result:10 ADR reports involving 80 patients were included with a total of 130 ADRs reported. ADRs mainly distributed in the digestive system, nervous system, skin, blood system. 98.5% ADR cases were Ⅲ to Ⅳ class. The reaction can be reverse when sodium valproate was withdrawn or the doses were reduced and appropriate symptomatic treatment were taken.Conclusion:Children are well tolerated with sodium valproate with rare serious adverse reactions reported. But the quality of ADR report need to be improved, and the adverse reaction of sodium valproate needs to be verifed in future high quality, large sample studies.

Sodium valproate; adverse drug reactions; children; evidence-based evaluation

R 283

A

1674-926X(2014)03-012-03

四川大學華西第二醫院藥學部出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室四川大學華西第二醫院循證藥學中心，四川 成都 610041

楊春松，男，藥師，研究方向為循證藥學Tel:028-85501336

馮成紅，女，藥師、研究方向為醫院藥學Email:877081400@qq.com

2014-03-10