附子靈和尼奧寧的藥理研究進(jìn)展

李燕，李蕓霞，龔小紅，張若琪，彭成

·綜述進(jìn)展·

附子靈和尼奧寧的藥理研究進(jìn)展

李燕，李蕓霞，龔小紅，張若琪，彭成

通過分析總結(jié)國內(nèi)外有關(guān)附子靈和尼奧寧的藥理研究文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)兩者的藥理研究主要集中在心血管系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、局部麻醉、抗腫瘤、殺蟲等方面，且兩者均欠缺全面系統(tǒng)的藥理學(xué)研究。

中藥藥理學(xué);附子靈;尼奧寧;藥理研究

附子為毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx.) 的子根加工品，被2010 版《中華人民共和國藥典》收載；其味辛、甘，性大熱，有毒，歸心、腎、脾經(jīng)；具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、逐風(fēng)寒濕邪的功效，常用于亡陽虛脫、肢冷脈微、陽痿、宮冷、心腹冷痛等癥[1]，為回陽救逆之要藥。其對(duì)機(jī)體具有抗炎、祛風(fēng)濕、麻醉止痛、免疫抑制等藥理作用[2,3]，對(duì)心血管系統(tǒng)則表現(xiàn)為強(qiáng)心、擴(kuò)血管、降血壓等作用[4]。其化學(xué)成分主要為生物堿，在國內(nèi)藥用的51種烏頭屬植物中，二萜生物堿被認(rèn)為是其活性成分之一，也具有鎮(zhèn)痛、消炎、局部麻醉、強(qiáng)心等作用[5]。但雙酯型二萜生物堿如烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿一般毒性較大，是其引起中毒的主要原因，一般須經(jīng)炮制方能使用[6]。

附子靈(fuziline，figure 1)、尼奧寧(neoline，figure 1)是附子中二萜生物堿的主要活性成分，毒性很小。1982年陳泗英等首次從大理栽培的附子中分離得到兩者并對(duì)兩者做了結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，附子靈的結(jié)構(gòu)中有一個(gè)氮原子，四個(gè)羥基，經(jīng)鑒定為15-a-OH neoline，兩者均屬于脂溶性二萜生物堿；同時(shí)，陳泗英等也發(fā)現(xiàn)附子靈在附子的藥理藥效中有重要的作用[7]。截至目前，國內(nèi)外對(duì)兩者的研究主要集中在提取分離和化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定方面；藥理方面的研究還較少，現(xiàn)將其進(jìn)展情況概述如下。

fgure 1. Structures of Fuziline and Neoline

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

1.1 強(qiáng)心、抗心肌缺血和抗休克

Xiong等[8]通過MTT法研究從附子中提取的幾種化合物對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)的乳鼠心肌損傷的保護(hù)活動(dòng)。結(jié)果顯示，在體外實(shí)驗(yàn)中，幾種化合物能顯著抑制戊巴比妥鈉的誘導(dǎo)作用，在濃度為10 μM，1 μM，0.1 μM時(shí)，附子靈、尼奧寧顯示活性，明顯恢復(fù)心肌細(xì)胞的跳動(dòng)節(jié)奏，增加心肌細(xì)胞活力和存活率。

徐墩海等[9]采用附子提取組分進(jìn)行了相應(yīng)的離體工作心臟和整體抗心衰試驗(yàn)；結(jié)果表明，含有附子靈、尼奧寧等的脂肪酸醋型生物堿和苯甲酞類生物堿的提取組分有抗失血性休克作用和微弱的正性肌力作用。

李晗等[10]前期定性鑒別和確定了參附注射液中含有一定量的附子靈和尼奧寧；后期采用Cocktail體外孵育法結(jié)合液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)SD大鼠肝中1A2、2B、2C和3A各亞酶的酶活性進(jìn)行測(cè)定,并利用RTPCR技術(shù)對(duì)上述亞型的mRNA水平表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)；結(jié)果顯示，參附注射液組對(duì)1A2和3A酶活性具有抑制作用，與酶活性水平具有一致性，且在mRNA水平上顯著誘導(dǎo)2B和2C11的基因表達(dá)。Zheng等[11]報(bào)道,參附注射液對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。Yang等[12]報(bào)道,參附注射液可改善休克癥狀。由此推測(cè)，附子靈、尼奧寧可能具有抗心肌缺血和抗休克的作用。

1.2 抗心律失常

尼奧寧(NE)是不含酯基的二萜類生物堿，與烏頭寧(烏頭原堿，aconine)的結(jié)構(gòu)類似，相關(guān)資料證明烏頭寧有對(duì)抗烏頭堿（AC）引起的心律失常的作用；其與拉巴烏頭堿(lappaconitine,LA)均具有鎮(zhèn)痛和局部麻醉等相似作用，且LA可對(duì)抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常；給麻醉大鼠恒速iv NE時(shí)，小劑量NE可引起大鼠心電圖(ECG)的心率(HR)減慢、P-R間期延長等改變,與LA對(duì)麻醉大鼠ECG的影響頗為相似[13～16]。由此推測(cè)，尼奧寧可能具有抗心律失常的作用。

1.3 對(duì)血管和血壓的作用

楊秀偉[17]研究報(bào)道，附子靈等化合物具有擴(kuò)張血管、降低血壓、鎮(zhèn)痛等作用，為附子中的主要活性成分。

2 鎮(zhèn)痛、局部麻醉

研究表明，已知烏頭屬的幾個(gè)品種中均含有NE，且NE具有鎮(zhèn)痛和局部麻醉作用，給小鼠iv NE，LD50為150 mg﹒kg-1，表明NE毒性很小[13]。

Taki M等[18]從烏頭花蕾中分得了尼奧寧的一種衍生物（即8-O-肉桂酰尼奧寧）,并進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)及采用小鼠壓尾法評(píng)價(jià)其鎮(zhèn)痛作用；結(jié)果顯示，其毒性是中烏頭堿的1/30，其皮下注射可劑量相關(guān)地提高痛閾值，即其毒性大大降低且具有一定的鎮(zhèn)痛作用。

3 抗腫瘤

Z Naturforsch C[19]采用從烏頭屬等植物中分離的去甲二萜生物堿對(duì)腫瘤細(xì)胞株CT26(小鼠結(jié)腸腺癌)、SW480(人結(jié)腸腺癌)、HeLa(人類子宮頸腺癌細(xì)胞)、SkMel259(人類黑色素瘤)、SkMel28(人惡性黑色素瘤)和非腫瘤細(xì)胞系CHO(中國倉鼠卵巢細(xì)胞)進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)；結(jié)果顯示，尼奧寧(5)、pubescenine(15)、14-deacetylajadine(25)、browniine lycoctonine(26)和dehydrotakaosamine(34)等化合物具有選擇性殺傷癌細(xì)胞與非癌性細(xì)胞的作用，以及有不可逆影響SW480等腫瘤細(xì)胞系的效果，同時(shí)，其效果可能涉及到抑制ATP的產(chǎn)生。

4 殺蟲

陳亞玲等[20]從江油生附子中提取分離得到5種二萜生物堿，然后以普篩濃度500 mg﹒L-1對(duì)稻飛虱、粘蟲、紅蜘蛛、苜蓿蚜進(jìn)行殺蟲活性測(cè)試。結(jié)果顯示，附子靈等對(duì)稻飛虱和菖蓿蚜均有明顯的殺滅作用，附子靈和總二萜生物堿等對(duì)稻飛虱的殺滅活性達(dá)到50%；附子靈對(duì)苜蓿蚜的殺滅活性也達(dá)到了50%[21]，其效果雖較敵敵畏和丁硫克百威差，但可同時(shí)作用于這兩種害蟲，顯示出一定的抗蟲廣譜性。因此，可以推測(cè)附子靈可能是二萜類生物堿或附子的殺蟲作用的主要活性成分且殺蟲作用較強(qiáng)。

同時(shí)，附子靈的殺蟲作用與其溶劑的種類和效應(yīng)也具有一定的相關(guān)性。萬里翔[22]采用附子二萜生物堿進(jìn)行了殺蟲活性測(cè)試和胃毒活性測(cè)定，結(jié)果顯示，以丙酮、丙酮甲醇混合液和DMSO為溶劑時(shí)，附子靈等對(duì)3齡黏蟲24h死亡率最高為16.7%；以DMSO作為溶劑時(shí)，其觸殺效果較好；但其對(duì)黏蟲的胃毒活性甚微。

5 其他作用

二萜類生物堿還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抑制血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)的血小板聚集等作用[23]，而附子靈和尼奧寧又作為其主要成分。因此，可以推測(cè)兩者可能也具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗PAF活性等藥理作用。

附子靈在藥動(dòng)學(xué)方面也有一定的研究，沈燕等[24]通過大鼠整體實(shí)驗(yàn)法研究了參附湯體內(nèi)代謝情況，結(jié)果表明，附子靈在體內(nèi)是以原形藥物而非代謝產(chǎn)物的形式被吸收而發(fā)揮藥效的。Sun等[25]采用親水作用液相色譜耦合電噴霧質(zhì)譜（HILIC-MS）法進(jìn)行了附子靈在大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)研究；結(jié)果顯示，附子靈用于靜脈內(nèi)給藥的平均C5min為582.2±229.0 ng﹒mL-1、口服給藥的Cmax值為72.1±28.9 ng﹒mL-1，相應(yīng)的平均Tmax值為2.8±0.7 h，對(duì)SD大鼠口服給藥4mg﹒kg-1附子靈后，其絕對(duì)生物利用度為21.1±7.0%、清除率在1745.6±818.1 mL/kg/h、平均血漿消除半衰期約為6.3±2.6 h。

由此可見，目前附子靈、尼奧寧的藥理研究主要集中在心血管系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、局部麻醉、抗腫瘤以及殺蟲等方面；但兩者均欠缺全面系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，希望在今后的研究中有所深入。

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(責(zé)任編輯：何瑤)

The pharmacological research progress of Fuziline and Neoline

LI Yan, LI Yun-xia, GONG Xiao-hong, ZHANG Ruo-qi, PENG Cheng//( Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, China)

By analyzing and summarizing pharmacological research literature about Fuziline and Neoline, the pharmacological research of both drugs are found to be mainly concentrated on the cardiovascular system, analgesia, anesthesia, antitumor, insecticidal, and so on. At the same time, Fuziline and Neoline are lack of a comprehensive and systematic pharmacological research.

Pharmacology of TCM; Fuziline; Neoline; Pharmacological research

R 285.5

A

1674-926X(2014)02-019-03

國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2011BAI13B05），國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2012CB723502），博士點(diǎn)新教師基金（20105132120001 ），四川省科技廳青年基金（2013JQ0018）

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

李燕（1990-），女，研究生在讀，主要從事中藥物質(zhì)基礎(chǔ)以及藥動(dòng)學(xué)方向研究Email:993603736@qq.com

彭成（1964-），男，博士生導(dǎo)師，研究員，主要從事疾病動(dòng)物模型與中藥復(fù)方研究Email: pengchengchengdu@126.com

2013-10-08