去痛片致大皰性表皮壞死松解型藥疹死亡1例

徐航，陳小芳，王文公，葛衛紅

去痛片致大皰性表皮壞死松解型藥疹死亡1例

徐航，陳小芳，王文公，葛衛紅

去痛片；表皮壞死松解型藥疹,大皰性；不良反應

1 夏治華.大皰性表皮松解型藥疹35例的臨床分析[J].全科醫學臨床與教育,2012,10(6):670-671.

2 祝倫,蔣法興.中毒性表皮壞死松解型藥疹治療研究進展[J].安徽醫學,2013,34(11):1714-1717.

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6 王一楓,閻永寧.大皰性表皮壞死松解型藥疹31例臨床分析[J].浙江醫學,2007,29(12):1294-1295.

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210008 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部(徐航、葛衛紅),心胸外科(陳小芳、王文公)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.033

2014-06-30)

患者，女，67歲。因胸悶30余年，發現心動過緩1個月余于2013年12月11日入住心胸外科，入院診斷：風濕性心臟病(二尖瓣中—重度關閉不全)、心動過緩。既往無食物、藥物及其他過敏史。入院后完善術前檢查，于12月20日行二尖瓣機械瓣置換+臨時起搏器植入手術，術后給予頭孢呋辛預防感染4 d，華法林鈉片抗凝，呋塞米片、螺內酯片、替米沙坦片抗心力衰竭長期治療，因臨時起搏依賴，于2014年1月7日行永久起搏器植入術。手術順利，術后繼續抗凝、抗心力衰竭治療，晚間患者訴切口疼痛，給予去痛片(氨基比林150 mg，非那西丁150 mg，咖啡因15 mg，苯巴比妥15 mg)(南京白敬宇制藥有限公司生產)1片，口服。1月8日，患者右頸及后頸部出現狀斑丘疹，請皮膚科會診考慮過敏性皮疹、多形性紅斑，予氯雷他定片10 mg 口服，1次/d，外涂復方醋酸地塞米松乳膏；當日晚間患者再訴切口疼痛，醫師再次給予去痛片1片，口服。1月10日，丘疹范圍呈全身性進行性擴大，臨床醫師給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜脈滴注，1次/d，葡萄糖酸鈣注射液1 g+維生素C注射液1 g 靜脈注射，1次/d。隨后幾天患者皮疹逐漸加重，1月14日皮疹漫布全身，部分皮疹頂端可見透明皰疹，右側肩胛區皮膚及前胸部皮膚可見2處皮膚破損，大小約1.0 cm×1.0 cm～1.5 cm×2.0 cm，伴少許滲出，診斷為大皰性表皮壞死松解型藥疹。行皮膚黏膜分泌物培養：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(+++)，對萬古霉素、替考拉寧敏感，提示患者存在感染可能。晚間患者出現畏寒、寒戰，體溫達40.0℃，給予吲哚美辛栓0.1 g 肛塞后體溫逐漸降至正常。1月15日將地塞米松改為甲潑尼松龍40 mg靜脈滴注，2次/d，加用替考拉寧0.4 g靜脈滴注，1次/d，但患者皮膚剝脫范圍進行性擴大。1月18日患者脫皮面積達體表面積50%，創面呈彌漫性紫紅色，出現大量滲出，如燙傷樣外觀，Nikolsky征陽性，日間測血壓84/56 mm Hg，予加快輸液速度后血壓回升至基礎水平血像三系下降，WBC 1.6×109/L，N 0.805，Hb 102 g/L，PLT 84×109/L；血清B型鈉尿肽(BNP)1 420.0 pg/ml，24 h入量2 000 ml。1月20日，患者訴胸悶不適、呼吸困難，尿量少，吞咽困難，口腔黏膜出現腫脹、破損。請全院會診考慮左心力衰竭、腎功能不全、高鉀血癥。予甲基潑尼松龍500 mg靜脈滴注，1次/d沖擊，重組人粒細胞刺激因子注射液250 μg 靜脈滴注，1次/d，人血白蛋白注射液12.5 g 靜脈滴注，1次/d。1月21日凌晨患者訴胸悶不適、呼吸困難，查體：P 61次/min，R 36次/min，BP 100/68 mm Hg，血氧飽和度84%，雙肺呼吸音低，未聞及明顯啰音，給予反復多次口鼻腔吸痰，吸出血性稀水樣液體。考慮患者存在氣道分泌物阻塞性窒息，行氣管插管、呼吸機輔助呼吸。血氣分析示：pH 6.80，PCO258 mm Hg，提示呼吸性酸中毒，予碳酸氫鈉注射液糾正酸中毒治療。03∶42分患者血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度均為0，意識喪失，查體：雙側瞳孔散大，固定，對光反射消失，大動脈搏動消失，各種神經反射消失，心電圖呈直線。死亡原因考慮：左心衰竭；大皰性表皮壞死松解型藥疹；循環衰竭；呼吸衰竭。

討論大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(drug-induced bullosa epidermolysis，TEN)，是藥疹中最重的一型，常伴有系統和內臟病變，病情嚴重的可危及生命[1]。1956年TEN由Lyellut首先報道，其發病率較低，全球約為0.4/100萬～1.2/100萬，但平均病死率約為25%～35%[2]。TEN的發病根源是皮膚及黏膜藥物的變態反應，具有病情急、癥狀重等特點，其表現為廣泛性細胞凋亡所致的表皮全層壞死[3]，皮疹以彌漫性鮮紅或紫紅色斑片，伴松弛性大皰為特征，Nikolsky征陽性，重者全身表皮呈腐肉樣外觀，口腔黏膜常受累，均伴發熱，常有內臟損害。發病機制主要是因為T 淋巴細胞釋放穿孔素及 TNF-α 等細胞因子而誘導角質細胞變性，同時Fas 抗原及P55TNF-α受體減少進一步促進了角質形成細胞的凋亡。易引起該類不良反應最主要的藥物依次為解熱鎮痛藥、磺胺類藥、鎮靜安眠藥及抗生素，致疹發生率較高的藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、別嘌醇和撲熱息痛等[4]。發病時間多數為用藥后數小時至72 h以內，平均10 h，少數可達1周。由于大皰型表皮松解型藥疹皮損范圍廣泛、嚴重，因此臨床上主張及早、足量應用糖皮質激素治療并采取有效的護理措施[5]。

該患者出現紅斑距心胸外科使用頭孢呋辛已達15 d，而距心內科使用去痛片(含解熱鎮痛藥氨基比林)不到12 h，故筆者高度懷疑此不良反應與使用去痛片有關。出現紅斑后，醫師未仔細分析原因、及時停用相關可疑藥物，僅簡單的給予抗過敏處理，造成病情不斷加重，在患者出現皮膚剝脫后，為退熱再次使用解熱鎮痛藥吲哚美辛，加重了不良反應。有文獻報道，大皰型表皮壞死松解型藥疹病死率可達25.6%，受累面積大于體表面積的30%，病死率高達40%，合并感染或有基礎疾病，病死率更高[6]。對于出現大皰性表皮壞死松解型藥疹的患者，應當及時停用可疑藥物，盡早給予足量糖皮質激素，延緩病情發展，避免表皮剝脫造成感染，對于免疫球蛋白的使用有一定爭議[7]。該患者有心臟基礎疾病，1個月內行2次心臟手術，在出現最初的紅疹后，臨床醫師使用糖皮質激素劑量偏低，以至藥疹漫布全身90%以上皮膚，皮膚黏膜分泌物培養提示：金黃色葡萄球菌(多重耐藥)，最后患者死亡。筆者希望通過該例不良反應報道引起臨床高度警惕，對于該類嚴重不良反應早發現、早診斷、早停藥、早治療，減少危害，保障治療安全。