Nrf2信號通路及其在肝組織中的作用

何茂群，曹智華，苗得足*

（1.瑞陽制藥有限公司，山東 沂源 256100；2.武漢諾貝藥業有限公司，湖北 武漢 430040）

外源性化合物進入機體后，經生物代謝轉化，可能形成活性代謝物而引起機體化學/氧化應激的發生發展。轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）是細胞防御這些應激的重要調節因子，可通過調節許多細胞保護性基因的表達，對細胞的毒性損傷起保護作用。

1 Nrf2信號通路

1.1 主要調控因子

1.1.1 Nrf2 Nrf2屬于帽和領（Cap'n'Collar，CNC）轉錄因子家族成員，是一個由2.2 kb的堿基對編碼的相對分子質量為66 000的蛋白，其C末端是含7個亮氨酸重復序列的一條高度保守的堿性亮氨酸拉鏈（bZIP），bZIP結構有助于其二聚化和與DNA結合，特別是與抗氧化反應元件（antioxidant response element, ARE）結合[1]。ARE是機體內一個重要的順式作用元件，存在于Nrf2下游基因的啟動子區域，其核心序列5'-GTGACnnnGC-3'可被許多氧化性和親電子物質激活轉錄[2]，該核心序列被激活后可誘導產生大量的細胞保護性蛋白，如NADP(H)：醌氧化還原酶1（NQO1）、谷胱甘肽轉移酶（GST）等[3]。活化的Nrf2與ARE 結合時，還需與其他bZIP蛋白（如小Maf、JunD、cJun、ATF4等蛋白）形成異二聚體[1]，且需要轉錄輔因子參與，特別是CREB-結合蛋白（CBP）與Nrf2上Neh4和Neh5 2個轉錄激活域相互作用，方能激活下游基因的轉錄[2]。Nrf2的N末端富含谷氨酸和天冬氨酸。

1.1.2 Keap1 Keap1即Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1，也被稱作INrf2，對Nrf2起著重要的負調節作用。在生理狀態下，Nrf2的N末端上Neh2結構與Keap1的C末端上Kelch重復區域結合，鉚合在肌動蛋白細胞骨架上。Keap1的 N末 端 是 BTB（broad complex，tram-track，bric-a-brac）結構，與其他BTB家族蛋白相似，是Cullin依賴性E3泛素連接酶的作用底物，可致使Nrf2泛素化并最終被Cullin依賴性E3泛素連接酶降解，所以BTB域是Cul3/Rbx1誘導Nrf2降解時的中間接合物[4]。……