利奈唑胺C環結構改造研究進展

楊月，畢小玲

（中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京 210009）

自青霉素誕生以來，抗菌藥物的研發不斷發展，為人類的健康做出了巨大貢獻。然而，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應用，細菌的耐藥性問題也日趨嚴重，成為當前威脅人類健康的重要因素之一[1]。因此，亟需開發出結構和作用機制新穎的抗菌藥物，以滿足臨床上的需要。烷酮類抗菌藥物是一類新型合成抗菌藥，具有較好的抗革蘭陽性菌活性，對一些耐藥菌，如耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）等亦有顯著活性。利奈唑胺（linezolid，1）[2]是首個用于臨床的 唑烷酮類抗菌藥，于2000年獲FDA批準上市。該藥對甲氧西林敏感或耐藥的金葡菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬細菌的最小抑菌濃度（MIC）為 0.5～4 mg·L-1。

利奈唑胺是細菌蛋白質合成抑制劑，與其他抗生素不同的是，利奈唑胺不影響肽酰基轉移酶的活性，而是選擇性地結合50S亞基上核糖體RNA的23B位點，干擾由mRNA、30S核糖體、起始因子和fMet-RNA等構成的70S起始復合物的形成。如果70S復合物已形成，利奈唑胺與其結合，抑制肽鏈由A位點向P位點移位，從而干擾蛋白質合成的起始階段。目前該藥主要用于治療耐萬古霉素的屎腸球菌(VRE)感染、醫院獲得性肺炎（HAP）和社區獲得性肺炎（CAP）等。然而，在利奈唑胺用于臨床后不久，就出現了對其耐藥的菌株[3]，因此人們對其進行了大量的結構改造，希望獲得對耐藥菌有效的衍生物。

研究人員對利奈唑胺展開了構效關系研究，將其結構分為A環、B環和C環3部分[4]。……