轉(zhuǎn)錄激活因子6：潛在的抗2型糖尿病藥物新靶點(diǎn)

程艷華，周金培，張惠斌

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)，隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程的加速，以2型糖尿病為代表的代謝類疾病發(fā)病率在發(fā)展中和發(fā)達(dá)國(guó)家也急劇上升，已嚴(yán)重威脅人類的健康和生活。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，2010年全球糖尿病患者已達(dá)2.85億[1]。2型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)為肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞對(duì)正常濃度胰島素響應(yīng)不足和胰島β細(xì)胞不能分泌足夠量的胰島素，導(dǎo)致機(jī)體血糖調(diào)控障礙[2]。近年來(lái)大量的研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress）與2型糖尿病的這些病理特征有一定的關(guān)系[3-5]，而作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激近端感應(yīng)器的轉(zhuǎn)錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）的生理功能以及它與2型糖尿病的關(guān)系也引起廣泛關(guān)注。ATF6含有16個(gè)外顯子，在染色體lq21-23上跨越了193 kb的區(qū)域，而這一區(qū)域正是8個(gè)不同人種的2型糖尿病的易感基因主要重疊位點(diǎn)[6]，因此認(rèn)為ATF6與2型糖尿病的易感性存在著一定的關(guān)聯(lián)。近些年大量的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明ATF6在脂代謝、糖異生以及胰島素抵抗中都起一定的積極作用，這也提示ATF6有可能成為新的潛在靶點(diǎn)用于抗2型糖尿病藥物的研究與開(kāi)發(fā)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)信號(hào)通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是存在于真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的一種封閉的膜系統(tǒng)，按照形態(tài)可分為糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附著有核糖體，主要介導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊、翻譯后修飾及將分泌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體；而滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)沒(méi)有核糖體附著，主要介導(dǎo)磷脂和類固醇的合成與碳水化合物的代謝以及調(diào)節(jié)鈣離子平衡。……