強直性脊柱炎合并急性早幼粒細胞白血病臨床分析
——附1例報告

李佩芳 龐文正

風濕性疾病合并血液疾病臨床比較少見，而強直性脊柱炎(AS)合并急性早幼粒細胞白血病(APL)更是少見。兩種疾病同時發生是偶然還是存在一定的聯系，目前未有定論。近年我科收治了1例AS合并APL患者，為提高臨床醫師對該病的認識水平，現將其診治過程總結報告如下。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，23歲。因左膝關節疼痛2周，發現血象異常4 d于2009年4月13日前來我院求診。患者2周前開始無明顯誘因出現發熱、左膝關節疼痛，程度不嚴重，下蹲受限，持續不緩解，伴有腰部僵硬感，活動及口服“感冒藥”后疼痛癥狀可緩解，于外院行髖關節及雙下肢MRI檢查，提示雙側髂骨、恥骨、脛骨骨髓異常改變，遂至我院門診檢查，血常規示血紅蛋白105 g/L，白細胞1.1×109/L，血小板86×109/L，以“三系減少原因待查”收入我科。患者平素體健，否認放射線及化學藥物接觸史。否認家族有類似病史，否認家族有其他遺傳病史。

二、體格檢查

體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20次/分，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脈搏70次/分。體型肥胖，輕度貧血貌，四肢皮膚可見針尖樣丘疹，壓之褪色，未見淤點、淤斑，淺表淋巴結未觸及腫大，口唇稍蒼白，無潰瘍、血泡，雙側扁桃體不大。雙側胸廓對稱無畸形，胸骨中下段壓痛，心、肺未見異常，腹軟，肝、脾肋下未捫及。左膝關節無腫脹，有輕壓痛，右膝關節未見異常，左側4字試驗(+)，右側4字試驗(-)，雙側直腿抬高試驗(-)，枕墻距0 cm，胸廓活動度4 cm，Shcober試驗4 cm，指地距20 cm。

三、實驗室檢查及輔助檢查

血常規：血紅蛋白104 g/L，白細胞1.28×109/L，血小板78×109/L，淋巴細胞0.77，中性粒細胞0.23。凝血功能未見異常，D-二聚體(-)。血清尿酸 195 μmol/L。

骨髓檢查：骨髓增生活躍。粒系增生活躍，異常早幼粒細胞占有核細胞的51%，此類細胞中等大小，外形多不規則，核多見折疊、扭曲、染色質細致，核仁顯隱不一，胞漿較豐富，部分可見較多細紫紅顆粒，少見粗大顆粒，可見內外漿現象。紅系增生活躍，形態未見異常。巨核系統增生，其中顆粒巨核細胞21個，產板巨核細胞1個，裸核巨核細胞5個，血小板散在可見。外周血白細胞減少，淋巴比例上升，未見幼稚細胞。骨髓組織過氧化酶化學染色(+++)。診斷符合AML-M3骨髓象。

骨髓流式檢查：表達CD13、CD33、CD9、MPO，不表達HLA-DR、CD34。

遺傳學檢查：t(15；17)檢測由于細胞分裂數太少，未見陽性結果。

分子生物學檢查：PML-RARα融合基因實時定量PCR檢測結果：陽性。

四、診斷及治療經過

按照WHO分型診斷標準診斷為：APL(M3b)。給予全反式維甲酸(ATRA)80 mg，分為早(30 mg)、午(30 mg)、晚(20 mg)口服，14 d后因患者不能耐受，劑量減為每日2次口服20 mg，同時給予亞砷酸10 mg/d聯合IA方案(第1～3日予去甲氧柔紅霉素18 mg/d，第1～7日予阿糖胞苷200 mg /d)，35 d后復查骨髓提示完全緩解。治療過程中患者仍有左膝關節疼痛，伴有腰背部僵硬感、左側足跟疼痛，當時考慮與疾病本身有關，給予塞來昔布口服治療，癥狀可有緩解。復查雙髖關節、雙下肢MRI，結果提示原異常信號影消失。

2009年6月2日，患者返院進行再次鞏固治療時，仍有腰背部僵硬感，查HLA-B27(+)，RF(-)，抗核抗體(-)，抗雙鏈DNA(-)，可提取性核抗原(-)。骶髂關節CT平掃提示雙側髂骨關節面下骨質硬化，密度增高，雙側骶髂關節間隙存在，未見明顯狹窄閉塞，關節面光滑、平整，未見毛糙模糊征象，考慮為骶髂關節炎。腰椎CT提示腰3～4椎間盤輕度膨出，腰5～骶1椎間盤輕度突出(中央型)。根據患者臨床表現，具有中軸關節、外周關節及肌肉附著點部位的疼痛，HLA-B27(+)，雙側骶髂關節CT改變，考慮符合AS診斷。在患者每次化學治療的間歇期給予每周1次口服甲氨蝶呤15 mg，每日2次ATRA 20 mg。至2011年3月11日，患者共序貫完成了泰素加多柔比星(TA)、米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)、TA、三氧化二砷(AS2O3)、高三尖杉酯堿加阿糖胞苷(HA)、AS2O3、MA、DA、足葉乙苷加阿糖胞苷(EA)、AS2O310次鞏固治療，化學治療間歇期堅持每周服用甲氨蝶呤15 mg、每日2次ATRA 20 mg，兼顧兩者的治療。2009年7月復查實時定量PCR提示BCr1型BCr2型BCr3型PML/RARα融合基因拷貝數為0，并同時行AML常見的14種融合基因如MLL/AF6、MLL/AF10、MLL/ELL、AML1/ETO、PLZF/RAR-α、CBFB/MYH11、TLS/ERG、MLL/AF9、MLL/AF17、dupMLL、PML/RARα、NPM/RARα、NPM、MLF1、DEK/CAN等，結果均為(-)，EVI1基因和Hox11基因(-)。半年后定期檢測PML/RARα融合基因拷貝數均為0，目前患者處于持續分子生物學緩解狀態。在治療過程中發現化學治療期間患者膝關節疼痛、腰背部僵硬感程度輕，單用塞來昔布口服1次即可控制癥狀，而在化學治療間歇期，上述關節、腰背部癥狀較重，需雙氯芬酸鈉每日2次75 mg肌內注射方能緩解。2010年11月復查骶髂關節CT提示右側骶髂關節間隙無變窄，雙側骨性關節面欠光滑，與2009年6月CT結果對比，病情無進展。

討 論

AS屬于血清陰性脊柱關節病，以中軸關節慢性炎癥為主，也可累及內臟和其他組織，典型X線表現為雙側骶髂關節明顯破壞，后期脊柱呈“竹節”樣變化，有家族聚集傾向，與主要組織相容性復合物(MHC)Ⅰ類抗原HLA-B27高度相關。AS合并APL在臨床上較為少見，國內外報道極少[1-2]。既往報道中，AS合并白血病以急性髓系白血病為主，AS多先于白血病出現，經過化學治療，AS均有不同程度的緩解。本例患者以關節疼痛起病，隨后確診為APL，最初考慮關節疼痛為疾病本身導致，如白血病細胞浸潤、繼發性痛風等，但隨著APL的治療好轉，患者關節疼痛的癥狀仍未改善，才進一步尋找關節疼痛的其他原因，而且在后續的治療過程中同樣具有化學治療時癥狀輕，化學治療間歇期癥狀加重的臨床特點。雖然臨床上兩者同時發生的概率較低，但AS容易被白血病的癥狀所掩蓋，導致漏診。

AS與APL的并發出現是有內在關聯還是巧合，目前尚不明確。從AS的發病機制而言，HLA-B27占有重要地位[4]。在患有AS或其他風濕性疾病的患者中，往往有較高的血液腫瘤發病率，如AS合并白血病、SLE和類風濕性關節炎合并非霍奇金淋巴瘤等，然而2種疾病的發病機制究竟有何關聯，目前尚不清楚。就白血病而言， 研究發現HLA-DR53與其發病有關，推測可能涉及的機制有：免疫監視的缺失，病原微生物致癌基因的分子模擬，或者是連鎖不平衡。HLA-B27是否與這些機制相關，從而導致白血病的易感，可能是未來研究的課題。

有關AS的治療，從傳統的甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶到TNF-α的應用取得了很大進步，但總體而言，治療仍然艱難，而且效果尚不十分理想。對于本例合并有惡性血液腫瘤的患者，生物制劑的使用受限，降低了AS的治療效果。然而，筆者發現在化學治療時，患者關節疼痛癥狀輕，僅用小量的非甾體抗炎藥便可控制，而且治療2年以來患者的骶髂關節影像學無明顯進展。既往報道中，經化學治療或造血干細胞移植術后患者AS明顯的出現緩解。本例的治療過程也同樣提示具有免疫抑制作用的化學治療藥物如蒽環類藥物、環磷酰胺、阿糖胞苷等可能對AS具有治療作用，為今后的治療提供更多的選擇。

雖然AS合并急性早幼粒細胞白血病臨床較少見，但對臨床醫生而言，要提高警惕，對于AS等風濕性疾病患者需注意惡性腫瘤，尤其是血液系統腫瘤的篩查，同樣，對于患有血液系統腫瘤的患者，出現關節疼痛、皮疹、口腔潰瘍等表現時也需要進行風濕疾病的篩查，避免漏診。

[1] 于飛，胡紹先，劉志芬，等. 97例強直性脊柱炎臨床分析. 新醫學，2011，42：172-174.

[2] 劉艷奎, 馬天澤, 金京春, 等.幼年強直性脊柱炎并急性白血病1例. 實用兒科臨床雜志， 2007，22: 658,662.

[3] 楊華強. 慢性粒細胞白血病并發強直性脊柱炎1例分析. 中國誤診學雜志， 2007， 7: 1143-1144.

[4] 祁軍，古潔若. HLA-B27在強直性脊柱炎發病機制中的作用研究進展. 新醫學，2011，42：203-207.