血清內脂素水平與多囊卵巢綜合征的相關性研究

蘇淑軍 張添松 古健

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種發病多因性、臨床表現呈多態性的內分泌綜合征，是導致生育期婦女月經紊亂和無排卵性不孕癥的最常見原因，在育齡婦女中發病率為6%～10%[1]。PCOS主要的病理生理改變為胰島素抵抗(IR)和高雄激素血癥。典型的臨床表現為月經稀發或閉經、不孕、肥胖、及多毛、痤瘡等高雄激素血癥的臨床表現和卵巢多囊樣變。PCOS的病因、發病機制至今尚不明確，探索PCOS的病因以及新的治療靶點是近年生殖內分泌研究的熱點。內脂素是2005年由日本學者Fukuhara等[2]在內臟脂肪組織發現的一種脂肪細胞因子，其具有類胰島素樣的降血糖作用。近年多項研究顯示，肥胖或糖尿病患者血清內脂素水平明顯高于正常健康人群，且隨著BMI、血糖的降低，血清內脂素水平下降，胰島素敏感性增加。本研究比較了PCOS患者與正常對照者血清內脂素水平，并分析其與胰島素敏感性指標、BMI的相關性，旨在探討內脂素與PCOS的關系，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2010年4月至2012年1月在我科門診就診或入院手術的育齡期患者中，選擇23例PCOS患者。PCOS診斷參照2003年10月歐洲人類生殖和胚胎學會和美國生殖醫學會(ESHRE/ASRM)在荷蘭鹿特丹會議上修訂的PCOS診斷標準：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊樣改變，超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml[3]。符合以上3項標準中的2項者，并排除其他高雄激素病因，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、分泌雄激素的腫瘤等，診斷為PCOS。另選擇15例同期在我科因子宮肌瘤或子宮內膜息肉等良性病變入院手術或健康體檢者為對照組，入組者月經周期規則，無嚴重痤瘡，超聲檢查卵巢正常并有規律排卵，性激素正常。所有入組者均簽署研究知情同意書。

二、分 組

按照2004年中華醫學會糖尿病學分會建議代謝綜合征中肥胖的標準，將PCOS組患者分為PCOS肥胖組(BMI≥25 kg/m2)8例和PCOS非肥胖組(BMI<25 kg/m2)15例；對照組分為對照肥胖組7例和對照非肥胖組8例[4]。

三、研究方法

記錄受試對象的年齡，并測量其身高、體質量、腰圍、臀圍，分別計算BMI、腰臀比，其中BMI(kg/m2)=體質量(kg)/身高2(m2)、腰臀比=腰圍(cm)/臀圍(cm)。所有受試對象均在月經周期第2～5 d(PCOS閉經者于超聲檢查未見優勢卵泡時)清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，離心后取血清，血清分裝于2支試管內，其中1管用于檢測空腹血糖、空腹胰島素(FINS)及性激素，另一管置于-70℃低溫冰箱中保存，用于血清內脂素的檢測。性激素、胰島素測定采用化學發光法；血糖檢測采用氧化酶法。內脂素檢測用ELISA方法(優爾生公司USCN)，批內變異系數<0.10，批間變異系數<0.12。計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR) 評估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=(FINS×空腹血糖)/22.5。

四、 統計學處理

結 果

一、PCOS組患者與對照組的臨床、生化指標及血清內脂素水平的比較

PCOS組患者的血清睪酮、黃體生成激素(LH)、LH/卵泡刺激素(FSH)、FINS、HOMA-IR及內脂素水平均高于對照組(P<0.05)。兩組的年齡、BMI、腰臀比、FSH、空腹血糖比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、各亞組間的臨床、生化指標及血清內脂素水平比較

PCOS肥胖組患者的血清、內脂素水平高于對照肥胖組，PCOS非肥胖組患者的LH、LH/FSH、FINS、HOMA-IR水平高于對照非肥胖組，P均<0.05。PCOS非肥胖組與對照非肥胖血清內脂素水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

三、血清內脂素水平與各檢測指標的相關性分析

23例PCOS患者的血清內脂素水平與BMI、血清睪酮、FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相關，見表3。

表1 PCOS組患者與對照組的各項檢測指標比較

表2 各亞組間的臨床、生化指標及血清內脂素水平的比較

表3 23例PCOS患者的血清內脂素水平與各檢測指標的相關性分析

討 論

PCOS是一種內分泌及代謝紊亂綜合征，而PCOS患者是發生2型糖尿病、高血壓病、血脂紊亂、動脈硬化等遠期并發癥的高危人群。脂肪組織作為機體最大的內分泌器官，可以產生和分泌多種脂肪細胞因子，包括瘦素、抵抗素、脂聯素、TNF-α、IL-6等。這些細胞因子與IR和糖脂代謝密切相關。內脂素是2005年日本學者在人體內臟脂肪組織中發現的一種脂肪細胞因子。Fukuhara等[2]研究表明，內脂素在人和小鼠的內臟脂肪中呈高表達，可與胰島素受體結合，發揮類胰島素樣的降血糖作用，但其與胰島素受體結合的部位不同于胰島素。另外，生理范圍內的血清內脂素水平很低，僅為胰島素的3%～10%，且不隨機體能量代謝狀態改變而急劇變化。

內臟脂肪組織是內脂素的最大來源器官，血清內脂素水平及內臟脂肪組織中內脂素 mRNA的表達與內臟脂肪數量呈正相關，而與皮下脂肪數量無關。Tan等[5]對肥胖型PCOS患者和正常肥胖婦女進行對照研究，首次發現PCOS組較對照組血清內脂素水平、脂肪組織內脂素 mRNA及蛋白表達均明顯上調。本研究顯示，PCOS組血清內脂素水平明顯高于對照組，提示PCOS患者存在高內脂素血癥。根據BMI對兩組進行亞組研究后發現，PCOS肥胖組血清內脂素水平高于BMI、年齡相近的對照肥胖組(P<0.05)，但在PCOS非肥胖組及對照非肥胖組間并未發現這一差異。這與Dikmen等[6]研究結果一致。說明在排除肥胖因素后，PCOS患者血清內脂素水平升高不明顯。另外，相關性分析顯示，血清內脂素水平與BMI呈正相關，即肥胖程度越嚴重，血清內脂素水平越高。近年Svendsen等[7]研究發現，肥胖本身與脂肪細胞因子表達的增加有關，而PCOS這一疾病對此并無獨立的影響作用。提示PCOS患者血清內脂素代謝的異常可能與肥胖相關。而肥胖本身即存在內脂素的分泌及代謝異常，而當PCOS合并肥胖后，可加重其內脂素異常這一狀態。有報道，內脂素是在脂解作用過程中從脂肪細胞釋放出來的，由于PCOS患者的肥胖傾向及軀體上部脂肪分布增多，蛋白激酶A-敏感脂肪酶復合物作用的選擇性增高，引起PCOS患者內臟脂肪細胞的脂解作用上調，從而使內脂素從脂肪細胞中釋放，這可能是PCOS患者內脂素水平升高的另一原因。

1980年Burghen等研究發現PCOS患者基礎狀態下與葡萄糖刺激后血中胰島素水平均高于正常人，首次提出IR參與PCOS的發生過程。PCOS患者無論肥胖與否都存在不同程度的IR及高胰島素血癥(HI)，其胰島素的敏感性降低。目前研究認為，IR和HI可能是PCOS的發病基礎，HI可直接刺激卵巢合成雄激素過多，并且抑制肝臟合成分泌性激素結合球蛋白(SHBG)，從而使游離雄激素升高。

Fukuhara等[2]研究認為，內脂素可以降低血中葡萄糖和胰島素的水平，推測內脂素在發揮類胰島素樣降糖作用的同時，可增加機體胰島素的敏感性，從而使血胰島素的分泌減少。他們在動物實驗中研究發現，隨著2型糖尿病小鼠體質量的增加，血清內脂素水平和內臟脂肪組織內脂素 mRNA的表達水平相應增高。Chen等[8]發現2型糖尿病患者血清內脂素濃度較非糖尿病者升高，且血清內脂素水平與FINS、HOMA-IR呈正相關。此外，Zhu等[9]研究發現，對2型糖尿病患者嚴密控制血糖3個月后，血清內脂素水平下降，推測血清內脂素水平的變化也許是胰島素分泌缺陷的一種代償機制，以利用內脂素的類胰島素樣作用降低血糖從而促進血糖趨向平衡。相反，也有學者認為血清內脂素水平與IR無關，Berndt等[10]應用高胰島素-正常血糖鉗夾試驗對2型糖尿病及正常人群胰島素抵抗進行檢測，發現血清內脂素水平與HOMA-IR無明顯相關性；另外其他的學者也得出類似的結果[11]。可能是因為人體血清內脂素水平很低，其發揮的作用亦有限。因此，目前內脂素與IR的關系尚存在爭議。

本研究顯示，PCOS組FINS、HOMA-IR明顯高于對照組(P<0.05)；而兩組空腹血糖水平比較差異無統計學意義，且均在正常范圍內，說明PCOS患者相對于正常人存在糖耐量降低，其胰島素敏感性降低，但是胰腺尚有足夠的代償功能，通過增加胰島素的分泌維持正常的血糖水平。另外，相關性分析顯示，血清內脂素水平與FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相關，這與Chen等[8]研究結果一致，提示血清內脂素濃度的升高與IR有關，內脂素對PCOS的發病起一定的作用。內脂素水平升高可能是IR的一種代償反應，機體利用內脂素的降糖作用調節糖代謝的平衡。

最近研究表明，內脂素的分泌受胰島素及血糖的影響，二甲雙胍可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B途徑降低血清內脂素水平。Ozkaya等[12]發現，PCOS患者在服用二甲雙胍3個月后，血清內脂素濃度明顯下降，且HOMA-IR下降。由此說明，胰島素增敏劑可通過改善胰島素敏感性而降低血清內脂素水平。這也許是二甲雙胍治療PCOS這一代謝性疾病的另一作用機制。

目前，高胰島素-正常血糖鉗夾技術是評估IR的金標準，能測定胰島素介導的葡萄糖代謝率，可定量測定IR。但此技術費用昂貴、操作費時，在實際應用中難以完成。穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)是目前最為常用的評價IR的指標之一。根據我們的研究結果，血清內脂素水平與空腹血糖、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，因此我們推測血清內脂素水平同樣可作為PCOS患者IR嚴重程度的一種預測指標。

綜上所述，PCOS患者存在內脂素代謝異常，其血清內脂素水平高于正常人群； PCOS肥胖組患者的血清內脂素水平高于BMI相匹配的對照肥胖組，而在PCOS非肥胖組與對照非肥胖組中未發現這一差異；相關分析顯示，血清內脂素水平與BMI、血清睪酮、空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相關。由此推測，PCOS患者血清內脂素水平的升高可能與肥胖、胰島素抵抗有關；而血清內脂素水平可作為PCOS患者IR程度的預測指標之一。由于本研究病例數較少，結果有待于大樣本資料、更詳細指標的研究驗證。目前對內脂素作用的研究尚處于探索階段，各家的報道結果不一，內脂素在 PCOS發病機制中的作用有待于更深入的研究進一步探討。

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