潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展概況

柯紅燕 馮義朝

（陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安 716000)

?綜述及其他?

潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展概況

柯紅燕 馮義朝

（陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安 716000)

【摘要】潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因未明的全球最常見的慢性非特異性炎性腸病。病變主要損害直、結(jié)腸黏膜，臨床主要表現(xiàn)明顯，并發(fā)癥多見。發(fā)病年齡多在20～50歲，為一些青壯年。近年來在我國(guó)的患病率也日益增高，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量和身心健康。本文就UC的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)腸炎；潰瘍性；研究進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，加上治療難度大，是國(guó)內(nèi)外學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以傳統(tǒng)的藥物治療為主，隨著研究的不斷開發(fā)，出現(xiàn)了一些新技術(shù)。

1　UC的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

1.1遺傳因素

在遺傳學(xué)研究方面，根據(jù)基因組全面掃描、基因精細(xì)繪圖等多項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)存在至少10余個(gè)易感區(qū)域、9個(gè)易感基因（如IBD1～9），但目前研究2、6號(hào)染色體為比較確定的易感區(qū)域。關(guān)于人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因是否與UC有關(guān)，很多研究結(jié)果提示HLA-DR2與UC有一定相關(guān)性，此外HLA-DR15、HLA-B27等也與UC相關(guān)。大約70%的UC患者存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（AN-CA）。多藥耐藥基因（MDR-1）與UC病人糖皮質(zhì)激素受體（GR）的表達(dá)相關(guān)。我國(guó)研究人員還探索出CTLA4基因與UC的免疫發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系。通過對(duì)雙生子UC患病率的一系列研究，研究出同卵雙生子的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于異卵雙生子，證明了UC患者具有遺傳特性。Orholm等研究出UC病人的一級(jí)親屬得該病的概率高于一般人的10倍。現(xiàn)在流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在歐美國(guó)家UC發(fā)病率達(dá)到世界最高[1]，而亞非國(guó)家相對(duì)于比較低，存在明顯的地域差異。種族發(fā)病率調(diào)查研究結(jié)果顯示，白種人發(fā)病率較黃種和黑種人高，存在明顯的種族差異。

1.2感染因素

腸道是否健康取決于正常的宿主-微生物之間相互作用。特別是在結(jié)腸，其比任何其它器官都擁有更多量和多樣的微生物[2]。與健康人相比，UC患者結(jié)腸樣本的黏液存在顯著的菌群改變，如致病菌的嚴(yán)重增多、常駐菌的逐漸減少、菌群構(gòu)成比例大大改變。腸道免疫系統(tǒng)往往可以承受這些微生物損害負(fù)荷，一但耐受性遭到嚴(yán)重破壞便會(huì)成為UC發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。目前有研究報(bào)道，UC患者可產(chǎn)生大量的抗腸道細(xì)菌抗體[3]。UC與病毒的感染也有一定聯(lián)系，但其引發(fā)機(jī)制仍是學(xué)者們需要研究的熱點(diǎn)。由于科學(xué)的不斷進(jìn)步，方法學(xué)有所突破，腸道菌群DNA/RNA分析方法的應(yīng)用可以系統(tǒng)了解腸菌的組成，指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用可以了解腸菌的基因組。

1.3免疫因素

現(xiàn)在臨床醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)UC為自身免疫性疾病，UC其中發(fā)病原因之一即免疫調(diào)節(jié)異常。最主要的學(xué)說是Th1/Th2失衡，T淋巴細(xì)胞中Th1/Th2亞群及其分泌的細(xì)胞因子失衡是導(dǎo)致UC腸道黏膜受損的重要致病因素[4]。近年來研究顯示，腸道菌群可作為自身抗原可誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫耐受，改變了黏膜上皮屏障功能或通透性，致抗原移位從而激活黏膜的免疫系統(tǒng)；腸道黏膜保持穩(wěn)態(tài)需要一種固有天然免疫應(yīng)答，能對(duì)微生物區(qū)起到一定的控制性，這種固有免疫應(yīng)答能被上皮和免疫細(xì)胞上的toll樣受體（TLR）和核苷酸結(jié)合低聚反應(yīng)結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體識(shí)別[5]。當(dāng)這一識(shí)別過程發(fā)生異常，則會(huì)發(fā)生炎癥；例外NOD2基因發(fā)生突變也會(huì)失去調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫穩(wěn)態(tài)的能力；相關(guān)信號(hào)發(fā)生傳導(dǎo)改變，如激活NF-κB、MAPK的傳導(dǎo)；以TH2型免疫應(yīng)答為主活化引起的獲得性免疫反應(yīng)的異常，這些重要環(huán)節(jié)都可導(dǎo)致黏膜免疫反應(yīng)。

總而言之，UC是由遺傳決定的、腸腔內(nèi)抗原刺激引發(fā)的、腸道黏膜天然免疫應(yīng)答異常啟動(dòng)的腸道炎癥，異常的黏膜免疫反應(yīng)會(huì)使炎癥放大、持續(xù)和慢性化[6]。

1.4環(huán)境因素

多項(xiàng)研究證實(shí)，消除環(huán)境中特殊的有害致病因子、預(yù)防環(huán)境垃圾污染和改變生活習(xí)慣等，對(duì)預(yù)防UC的發(fā)生發(fā)展有一定的好處[7]。大量吸煙、行闌尾切除術(shù)后、腸道數(shù)次感染者容易發(fā)生UC；飲淡茶、純母乳喂養(yǎng)是UC的保護(hù)因素；在一些高學(xué)歷與城市人群中UC患者還比較多見。

1.5飲食因素

特別是肉類、蛋白質(zhì)等的攝入量明顯增加，膳食纖維類等食品的攝入量逐漸減少，UC患病率呈日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)。與此同時(shí)，一些食品中含有糖分、膽固醇、動(dòng)物脂肪、硫及硫酸鹽等，這些飲食成分均與UC的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。因此，飲食因素是UC發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

2　UC的相關(guān)治療

2.1氨基水楊酸類

氨基水楊酸類藥物的主要治療機(jī)制是通過阻止天然殺傷細(xì)胞（NK）的活性作用，干擾花生四烯酸代謝，抑制白三烯及前列腺素樣物質(zhì)的生成，清除氧自由基等[8]，從而能起到抗菌、消炎及免疫抑制等作用。

SASP是治療本病的常用藥物。其由5-氨基水楊酸（5-ASA）和磺胺吡啶（SP）兩種成分結(jié)合而成。適用于輕、中型患者或經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后緩解的重型患者。其藥物副作用主要由磺胺吡啶（SP）引起的毒性反應(yīng)如惡心、嘔吐、頭痛、溶血反應(yīng)引起的貧血、葉酸吸收不良癥、粒細(xì)胞減少癥及過敏反應(yīng)引起的皮疹等。約1/3的患者不能耐受這些不良反應(yīng)，因此該藥在臨床上的長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用受到了限制。5-ASA由SASP口服后到達(dá)結(jié)腸分解而成，是柳氮磺胺吡啶的有效成分。該藥是治療輕、中度UC的主要藥物，也是維持UC緩解期最有效的藥物[9]。大量研究發(fā)現(xiàn)直接口服5-ASA，其在小腸近段就被大部分吸收，到達(dá)結(jié)腸濃度低，因此常常達(dá)不到治療的目的。現(xiàn)在最新研制成功的制劑力圖控制5-ASA進(jìn)入消化道后不在小腸被吸收和代謝，從而提高在結(jié)腸的有效濃度，并能降低毒副作用。本藥劑型多采用緩釋或控釋劑型如亞薩科、莎爾福和腸溶片劑型如美沙拉嗪，還有各種局部用藥，如灌腸劑、凝膠劑、泡沫劑及栓劑。4-ASA治療機(jī)制和不良反應(yīng)基本類似于5-ASA。

2.2腎上腺糖皮質(zhì)激素(GCS)

腎上腺皮質(zhì)類固醇激素是目前治療UC最快速有效的經(jīng)典臨床用藥，主要治療機(jī)制為降低毛細(xì)血管通透性，抑制免疫反應(yīng)，穩(wěn)定細(xì)胞及溶酶體膜，減輕TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，減少巨噬細(xì)胞及中性白細(xì)胞趨化活性，能抑制磷酸酯酶A，阻止細(xì)胞膜磷脂中結(jié)合花生四烯酸轉(zhuǎn)化為游離型，從而使白三烯、前列腺素、血栓素等引起的炎癥介質(zhì)減少，是單一最為有效的抑制急性發(fā)作期活動(dòng)性炎癥，使臨床癥狀得以緩解[10]。GCS主要適用于對(duì)SASP、5-ASA療效不佳的輕、中型UC患者，對(duì)控制重型活動(dòng)期患者和急性暴發(fā)型患者特別有效。可以全身或局部用藥，近期療效佳，有效率可達(dá)90%。臨床常用藥物包括促腎上腺皮質(zhì)激素（AcTH）、氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍等；新型制劑包括布地奈德、二丙酸倍氯米松、巰基可的松異戊酸酯等。

2.3免疫抑制劑

通過不同反應(yīng)機(jī)制如抑制T淋巴細(xì)胞的激活和增殖，降低T細(xì)胞毒性的作用，抑制免疫反應(yīng)性炎癥。該藥起效速度較慢，毒性也比較大，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓抑制，例外為頭痛、肌肉酸痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、肝炎、皮疹和胰腺炎等，在臨床上應(yīng)用受到了一定的限制[11]。常用藥物包括環(huán)孢霉素A（CsA）、他克莫司、硫唑嘌呤（Aza）、6-巰嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)及FK506等。

2.4生物制劑

抗腫瘤壞死因子（TNF-α）是由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的，能夠?qū)е耈C發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的重要細(xì)胞因子，在UC患者的血清、尿液和糞便中可發(fā)現(xiàn)其濃度升高。TNF-α的單克隆抗體代表藥物如英夫利昔(IFX)，近10年來其對(duì)UC的療效和安全性是值得肯定的，目前已經(jīng)成為治療UC的二線藥物。主要對(duì)激素和免疫抑制劑治療無效或不能耐受及中、重型UC，且不適宜做手術(shù)者有效。其他生物制劑包括阿達(dá)木及聚乙二醇化西他麗珠。

2.5抗生素及益生菌

輕、中度UC一般不必使用抗生素,重度UC或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的中毒性巨結(jié)腸病變須用抗生素。臨床上比較多見藥物為青霉素類、頭孢類、喹諾酮類、甲硝唑或替硝唑等。

益生菌作為無致病性的微生態(tài)制劑，治療UC的主要機(jī)制是拮抗致病菌，改善腸道內(nèi)的菌群失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)腸道，構(gòu)成菌膜防御屏障，提高抗炎因子水平，誘導(dǎo)免疫耐受，從而促進(jìn)正常腸道黏膜功能的恢復(fù)，達(dá)到治療UC的目的。常見的微生態(tài)制劑包括：益生菌、益生元及合生元。

2.6中藥治療

中醫(yī)學(xué)辯證認(rèn)為活動(dòng)期UC屬濕熱蘊(yùn)腸型，故以清熱燥濕解毒為主，可用黃芩湯、白頭翁湯或葛根芩連湯加減；緩解期UC屬脾虛濕戀型，主張以健脾益氣為主，如理中丸、歸芪六君湯或安腸止瀉湯化裁。局部灌腸給藥，如錫類散灌腸對(duì)輕、中度UC的療效也得到了肯定。其他療法如藥物貼臍法、藥穴結(jié)合、艾灸療法、按摩療法、埋線療法及煙霧療法等均可為中醫(yī)治療UC提供新的思路和方法。

2.7手術(shù)治療

對(duì)于一些經(jīng)內(nèi)科治療無效、大出血、腸梗阻、腸穿孔以及結(jié)腸的高度異型增生或癌變等，應(yīng)采取外科手術(shù)治療。常用的術(shù)法有全結(jié)直腸切除術(shù)、全或次全結(jié)腸切除術(shù)和回腸J-囊袋肛門接合術(shù)(IPAA)。

2.8高壓氧治療

高壓氧（HBO）療法作用機(jī)制:提高腸道黏膜的氧供，利于血管收縮，抑制腸腔內(nèi)厭氧菌繁殖，增加腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，從而抑制機(jī)體的抗結(jié)腸上皮抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，阻斷UC的發(fā)生發(fā)展[12]。HBO聯(lián)合常規(guī)藥物治療UC，其療效明顯高于常規(guī)藥物治療。

2.9介入治療

李艷等用頭孢他啶2.0g、慶大霉素240000U、甲基潑尼松龍800～1000mg分別注入200ml生理鹽水中，然后用高壓注射器分別灌注腸系膜上動(dòng)脈，整個(gè)過程持續(xù)40分鐘。結(jié)果顯示總有效率達(dá)91.30%，與對(duì)照組有顯著差異性。

目前抗炎和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)是治療UC的主要方法，但單一藥物長(zhǎng)期治療是不可行的。隨著對(duì)UC研究的不斷深入，新劑型、新藥物及新療法已經(jīng)進(jìn)入藥物市場(chǎng)，使該病的療效和預(yù)后得到進(jìn)一步改觀。目前醫(yī)學(xué)新技術(shù)如生物靶向治療、干細(xì)胞移植也逐漸引入臨床應(yīng)用，可以想見，在不久的將來對(duì)于這種難治疾病我們必定能夠戰(zhàn)而勝之。

參考文獻(xiàn)

［1］Langman MJ，Allan RN，Rhodes JM，et al.Epidemiological overview ofinflammatoryboweldisease［M］.NewYork:Churchill Livingstone，1997:35-39.

［2］Gill SR,Pop M,DeBoyRT,et al.Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome[J].Science，2006，312：1355-1359.

［3］Auer IO，Roder A，Wensinck F，et al.Selected bacterial antibodies inCrohn'sdiseaseandulcerativecolitis［J］.ScandJ Gastroenterol，1983，18(2):217-223.

［4］Fuss IJ.Is the Th1/Th2 paradigmofimmune regulation applicabie to IBD［J］.InflammBowel Dis，2008，14(Suppl 2):S110-S112.

［5］Abreu MT.Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium：how bacterial recognition shapes intestinal function[J].Nat Rev Immunol，2010，10：131-44.

［6］王捷虹,樊振,趙運(yùn),沈舒文.治療潰瘍性結(jié)腸炎經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)雜志, 2011,(22):1905-1906.

［7］BernsteinCN，ShanahanF.Disordersofamodern lifestyle:reconciling the epidemiology of inflammatory bowel disease［J］.Gut，2008，57: 1185-1191.

［8］秦榮,朱淑軍.枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)用5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎64例[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,16(13):36-38.

［9］歐陽欽.潰瘍性結(jié)腸炎的治療［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2011，30 (4):383-385.

［10］馬銘澤,楊崇美.多藥耐藥基因與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2009,15(34):527-529.

［11］朱芳麗，李秀榮，張曉嵐.重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展［J］.臨床藥物治療雜志，2010，8(1):33-37.

［12］汪雪琦.高壓氧聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息(中旬刊)，2011，24(1)：119.

作者簡(jiǎn)介：柯紅燕，1985年生，女，漢族，湖北黃石人，碩士研究生。通訊作者：馮義朝。