乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷評估和抗病毒治療的綜合管理

馮周亮

（云南省普洱市景東縣人民醫(yī)院，云南景東 676200）

乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷評估和抗病毒治療的綜合管理

馮周亮

（云南省普洱市景東縣人民醫(yī)院，云南景東 676200）

HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局，病毒持續(xù)高載量與肝硬化累積的發(fā)生率密切相關(guān)，是發(fā)生肝硬化的高危因素，可作為預(yù)測肝硬化的獨立因素。抑制HBV復(fù)制有助于改善肝纖維化，延緩代償期肝硬化發(fā)展，降低門靜脈高壓等并發(fā)癥的發(fā)生率。近年來，多項實驗證實，有效的抗病毒治療對改善患者預(yù)后具有重要意義，其為HBV相關(guān)肝硬化治療方案的組成部分。多個國家肝病學(xué)會在乙型肝炎（CHB）診治指南中提出，HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)積極進行抗病毒治療。

乙型肝炎病毒；肝硬化；抗病毒治療；診斷評估；綜合管理

多數(shù)HBV相關(guān)肝硬化患者體內(nèi)均存在病毒復(fù)制，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計[1]，其占HBV相關(guān)代償期肝硬化患者的30%～70%。國外相關(guān)學(xué)者研究報道[2]，代償期肝硬化HBeAg陽性患者治療后HBV DNA低于檢測下限者具有較好的臨床預(yù)后。代償期肝硬化進一步進展會導(dǎo)致發(fā)生失代償期肝硬化及肝細(xì)胞癌（HCC），病毒復(fù)制與失代償期的進展密切相關(guān)。本文對HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估及抗病毒治療進行分析研究，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報告如下。

1 乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷

HBV相關(guān)肝硬化是慢性乙型肝炎（CHB）發(fā)展的結(jié)果，臨床診斷包括病因?qū)W、代償狀態(tài)、失代償狀態(tài)及并發(fā)癥的發(fā)生情況等。臨床提示存在肝硬化的證據(jù)、組織病理學(xué)及病因?qū)WHBV感染證據(jù)為HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件，通過病史或相應(yīng)檢查明確或排除HCV感染、藥物、酒精等其他引起肝硬化的常見病因。臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、組織學(xué)及病理學(xué)等均為肝硬化臨床診斷的依據(jù)。組織學(xué)檢查可為臨床肝纖維化分期提供指導(dǎo)，其中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成被公認(rèn)為是肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。臨床及實驗室檢查很難鑒別代償期肝硬化慢性肝炎，只有通過肝穿刺活檢術(shù)才能確診。但肝活組織檢查存在一定的風(fēng)險性，而且單一肝組織活檢不一定能準(zhǔn)確的反映肝臟整體纖維化程度。此外，代償期肝硬化的臨床診斷也應(yīng)綜合血常規(guī)檢查（白細(xì)胞、血小板計數(shù)及凝血酶原活動度）、肝臟生化檢查（膽紅素、白蛋白）、內(nèi)鏡檢查（門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張等）、影像學(xué)檢查（肝臟邊緣不規(guī)則、門靜脈內(nèi)徑增寬、肝實質(zhì)顆粒樣、脾臟增大等）。

近年來，多項非創(chuàng)診斷技術(shù)被應(yīng)用于肝纖維化的評估，其中包括影像學(xué)檢查、血清學(xué)標(biāo)志物檢查、各類評分系統(tǒng)等。肝臟硬度測定在評價肝纖維化和肝硬化方面均具有重要作用，臨床一般將檢測值＞14.1kPa作為肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。失代償期肝硬化患者常伴有肝性腦病、食管胃底靜脈曲張等嚴(yán)重并發(fā)癥，CT、MRI、等常規(guī)影像學(xué)檢查可清晰顯示肝硬化的典型征象，結(jié)合患者的臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果，不難做出診斷。但應(yīng)注意排除膽紅素、血清轉(zhuǎn)氨酶等其他因素對檢測值造成的影響。慢性HBV感染也為HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的依據(jù)。HBsAg陽性史＞6個月則可確診為慢性HBV感染。

2 乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床評估

初期診斷時，HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點各不相同。對乙型肝炎患者進行隨訪期間被確診的肝硬化，被認(rèn)為是臨床肝硬化發(fā)病的相對早期階段；通過其他方式診斷肝硬化很難確定確切的發(fā)病時間。所以在臨床診斷的同時應(yīng)進行疾病程度評估。臨床綜合評估一般包括HBV復(fù)制狀況、肝功能及其代償能力、并發(fā)癥的發(fā)生情況等[4]。

2.1 病毒復(fù)制狀況評估

HBV DNA是評估HBV復(fù)制情況的重要指標(biāo)，臨床一般將其用于慢性HBV感染的診斷及療效評價。不同的檢測方法及試劑，可檢測的范圍及靈敏度也不同，HBV DNA定量檢測值越高，說明病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，對陰性或檢測值低于檢測下限者應(yīng)進行進一步檢查，不能以此判定無病毒復(fù)制。在臨床治療的過程中，應(yīng)定期檢測HBV DNA，以評估病毒復(fù)制的情況和抗病毒治療的效果。還可適時檢測抗-HBe、抗-HBeAg等血清學(xué)指標(biāo)。若條件允許的情況下，應(yīng)盡可能采用高靈敏度的檢測方法，以避免出現(xiàn)假陽性或假陰性，進而準(zhǔn)確評估病毒復(fù)制情況。

2.2 肝臟功能及其代償能力的評估

診斷HBV相關(guān)肝硬化時，可根據(jù)肝臟生化學(xué)指標(biāo)、Child-Pugh分級對患者肝臟功能及其代償能力進行評估，以了解當(dāng)前患者肝病進展屬于哪個時期，并可準(zhǔn)確評估患者預(yù)后及死亡風(fēng)險。肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的ALT和AST等血清酶學(xué)指標(biāo)升高則提示肝損傷，也可在一定程度上反映肝細(xì)胞受損程度。膽紅素水平、白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間（PT）等指標(biāo)異常，一般提示肝臟部分功能受損。Child-Pugh評分是評估肝臟功能的常用工具，其可較為準(zhǔn)確的反映患者疾病的嚴(yán)重程度[5]。Child-Pugh評分還可用于預(yù)測肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者術(shù)后1年生存率，但無法準(zhǔn)確預(yù)測患者的長期死亡風(fēng)險。

2.3 并發(fā)癥評估

肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥的重要原因。一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進入失代償期。肝硬化可分為代償期肝硬化期和失代償期肝硬化期，相關(guān)研究表明。并發(fā)癥的發(fā)生與肝硬化患者預(yù)后密切相關(guān)。所以，臨床治療的過程中應(yīng)密切監(jiān)測并發(fā)癥的發(fā)生狀況，以便及時采取干預(yù)措施，以降低死亡率。

3 HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療

HBV相關(guān)肝硬化抗病毒治療的總體目標(biāo)為最大限度長期抑制HBV復(fù)制，阻止疾病進展，延緩失代償期肝硬化，降低HCC及死亡等事件的發(fā)生率，從而改善患者的生命質(zhì)量，延長其有效生存時間。代償期肝硬化治療的主要目標(biāo)是延緩肝功能失代償及HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化治療的主要目標(biāo)是改善肝功能，延緩肝硬化并發(fā)癥及HCC的發(fā)生，減少肝移植的需求。當(dāng)前，抗病毒治療藥物包括干擾素（IFN）和核苷、核苷酸類兩類藥物[6]。臨床選擇HBV相關(guān)肝硬化抗病毒治療藥物，應(yīng)綜合考慮臨床療效、安全性、及患者經(jīng)濟狀況等。

IFNα可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，至于其是否適用于代償期肝硬化的抗病毒治療，至今尚存在爭議。IFNα禁用于失代償期肝硬化者，代償期肝硬化患者在應(yīng)用時，應(yīng)充分考慮IFNα的藥物不良反應(yīng)、患者耐受性及可能誘發(fā)肝功能失代償?shù)葐栴}，應(yīng)全面評估獲益和風(fēng)險，在制定治療方案。核苷、核苷酸類藥物包括阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）及替諾福韋酯（TDF）。相關(guān)隨機對照臨床實驗報道[7]，TDF可有效抑制HBV復(fù)制，還可改善Child-Pugh評分。大量臨床實踐證實，ETV、LDT和TDF等核苷、核苷酸類藥物治療肝硬化可有效改善患者血清學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)，還可以改善肝臟功能，提高患者生存率，延長肝移植患者術(shù)前存活時間。此外，抗病毒治療應(yīng)高度關(guān)注藥物的安全性。嚴(yán)格監(jiān)測臨床治療的不良反應(yīng)，及時評估獲益及風(fēng)險，進而最大限度的保障患者在治療過程中的利益。

［1］科技部“十二五”重大專項聯(lián)合課題組專家.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理[J].臨床肝膽病雜志，2011，30（2）:99-108.

［2］MARCELLIN P，GANE E.BUTI M，et al Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B：a 5-yearopen-label follow-upstudy[J]Lancet，2013，381(9865)：468-475.

［3］參加乙型肝炎病毒耐藥討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中國病毒病雜志，2013，3(1)：1-11.

［4］肝臟硬度評估小組.瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見[J].中華肝臟病雜志，2013，21(6)：420-424.

［5］陳向明.肝硬化的CT與MRI比較研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(11)：89-92.

［6］GISH R，JIA JD，LOCARNINI S，et a1.Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance[J].Lancet Infect Dis，2012，12(4)：341-353.

［7］賈紅宇，盧微，鄭臨，等.拉米夫定單藥及其初始聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效比較[J].中華肝臟病雜志，2011，19(2)：84-87.