膿毒癥患者早期應用烏司他丁注射液治療的臨床研究*

張麗娜韓 超張 健閆 笛宋 巖

（1.沈陽醫學院附屬中心醫院重癥醫學科，遼寧 沈陽 110024；2.沈陽醫學院附屬中心醫院手外科；3.沈陽醫學院附屬中心醫院檢驗科）

膿毒癥患者早期應用烏司他丁注射液
治療的臨床研究*

張麗娜1韓 超2張 健3閆 笛1宋 巖1

（1.沈陽醫學院附屬中心醫院重癥醫學科，遼寧 沈陽 110024；2.沈陽醫學院附屬中心醫院手外科；3.沈陽醫學院附屬中心醫院檢驗科）

目的 探討早期應用烏司他丁注射液治療膿毒癥的臨床療效。方法 篩選我院2011年11月1日—2012年12月31日收治的膿毒癥患者32例，按隨機數字表法分為試驗組和對照組各16例。兩組均參照2008年美國重癥醫學會制定的膿毒癥治療指南進行常規治療；試驗組在常規治療基礎上早期加用烏司他丁注射液30萬U靜脈滴注，2次/d，7 d為1個療程?；颊呷胫匕Y監護病房后每日檢測腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6水平及急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ評分、機械通氣時間、住重癥監護病房時間以及入重癥監護病房24 h后多器官功能障礙綜合征發生率、重癥監護病房治愈率和28 d生存率。結果 試驗組治療后，腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6均較治療前及對照組明顯改善(P＜0.05或P＜0.01)；試驗組機械通氣時間及住重癥監護病房時間均明顯短于對照組；且多器官功能障礙綜合征發生率明顯低于對照組。試驗組與對照組患者重癥監護病房治愈率(87.50%、68.75%)、28 d生存率(81.25%、68.75%)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論 早期應用烏司他丁注射液治療膿毒癥可改善患者的炎癥指標，降低患者多器官功能障礙綜合征發生率并縮短機械通氣時間、重癥監護病房住院時間；而對重癥監護病房治愈率和28 d生存率的改善作用無統計學意義。

膿毒癥；治療；烏司他丁注射液；細胞因子

膿毒癥的發生機制中，存在著嚴重的炎癥反應、免疫失衡等。膿毒癥早期的機體受到感染等刺激引發的炎癥反應產生的炎癥因子而引發的瀑布效應導致機體損傷自身細胞。機體存在促炎反應和抗炎反應兩種炎癥狀態，當促炎反應占優勢時呈現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，表現為休克、細胞凋亡，進而出現組織代謝障礙、器官功能衰竭[1]。因此，減輕炎性反應可能有助于預防多器官功能障礙綜合征(MODS)的發生，從而降低患者的病死率[2]。烏司他丁(ulinastatin，UTI)是一種自人尿提取的蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白酶活性(包括絲氨酸蛋白酶)，通過競爭性抑制和非競爭性抑制等形式與多種位點結合，具有穩定細胞膜和溶酶體膜、保護內皮細胞、抑制炎癥介質釋放、減輕炎性反應的作用[3]。早期應用可明顯抑制過度炎癥反應，改善患者血壓、提高患者生存率[4]。本研究觀察了烏司他丁注射液對早期膿毒癥患者細胞因子、療效及預后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我科2011年11月1日—2012年12月31日確診的32例膿毒癥患者。膿毒癥的診斷參照2008年美國胸科醫師協會/危重病醫學會(ACCP/SCCM)制定的診斷標準。

1.2 研究方法 按照患者入住重癥監護病房(ICU)的先后順序，將鄰近相同急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分的患者進行配對，按隨機數字表法分為試驗組和對照組各16例。兩組患者在性別、年齡、疾病嚴重程度等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對照組采用常規治療；試驗組在常規治療的基礎上，入ICU后24 h內即開始應用烏司他丁注射液30萬U靜脈滴注，2次/d，療程7 d。

1.4 檢測指標及方法 取患者清晨空腹靜脈血，檢測腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)水平；記錄患者的機械通氣時

間和入ICU 24 h后MODS發生率；記錄患者住ICU時間及ICU治愈率；以入ICU當日作為觀察點隨訪其28 d生存情況。

1.5 治愈標準 入選的膿毒癥患者在接受治療后癥狀達到臨床緩解，MODS得到糾正，轉回普通病房。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，采用兩個獨立樣本t檢驗，組間率的比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者TNF-α、IL-1、IL-6水平比較 見表1。試驗組患者治療3 d、5 d后TNF-α、IL-1、IL-6水平均較治療前及對照組明顯改善(P＜0.05或P＜0.01)。

表1 兩組患者治療后血TNF-α、IL-1、IL-6水平變化

2.2 兩組患者機械通氣及住ICU時間比較 見表2。試驗組機械通氣時間及住ICU時間均明顯短于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者機械通氣時間及住ICU時間比較

2.3 兩組患者預后比較 見表3。對照組MODS發生率明顯高于試驗組(P＜0.01)；而兩組患者ICU治愈率及28 d生存率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者預后比較

3 討論

烏司他丁是從人尿中分離純化出來的一種酸性糖蛋白，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶(木瓜蛋白酶，組織蛋白酶H、B等)、纖溶酶等多種酶有抑制作用，同時具有穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶、炎癥介質的釋放以及心肌抑制因子的產生，抑制過量超氧化物的生成和清除產生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能，并對缺血再灌注損傷有保護作用[5]。

研究證實，炎癥介質的大量釋放對感染性休克的發生發展具有重要作用。這些炎癥介質包括TNF-α、IL-1、IL-6以及前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子(PAF)和NO等。這些介質的活化可進一步損傷血管內皮細胞功能，破壞血流動力學的穩定性，臨床表現為血管擴張和持續的低血壓，導致組織的低灌注和臟器功能損傷[6]。實驗證明，TNF-α是引起感染性休克的關鍵介質。細菌感染可直接或間接刺激機體過量釋放TNF-α，形成免疫炎癥瀑布樣連鎖反應，是病情惡化的重要因素，被普遍認為是引起感染性休克、多器官功能衰竭的主要介質，膿毒血癥患者的血TNF-α值與其病情的嚴重程度和病死率密切相關[7]。IL-1在感染性休克病程中與TNF-α有類似的作用，并可加強TNF-α引起的組織損傷，使機體代謝發生異常[8]。IL-6是在內毒素、TNF-α、IL-1誘導下由多種細胞產生的一種重要的促炎因子，在膿毒血癥時可明顯升高，介導SIRS發生發展，促進炎癥的擴展，是組織損傷的早期敏感指標，血清中IL-6水平與膿毒血癥性休克的病情嚴重程度和預后有著密切的關系[9]。

本研究顯示，在UTI治療第1天，試驗組與對照組患者血清中TNF-α、IL-1和IL-6值差異均無統計學意義(P＞0.05)；在治療的第3天和第5天血清中TNF-α、IL-1和IL-6值，試驗組較對照組明顯降低(P＜0.05)，說明UTI可以減少感染性休克患者的TNF-α、IL-1和IL-6的過度分泌，提示UTI可有效抑制炎癥介質的生成和釋放，從而減輕炎性反應對機體的損傷。另外，本研究還觀察到試驗組患者的ICU住院時間和MODS發生率均少于對照組(P＜0.01)。綜上，早期應用烏司他丁注射液治療膿毒癥可改善患者的炎癥指標、降低MODS發生率，并縮短機械通氣時間、ICU住院時間。由于本研究受樣本數量所限，烏司他丁的具體治療效果尚需

進一步研究。

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1672-7185（2014）01-0049-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.01.032

2013-10-30）

*沈陽市衛生局科研課題基金項目沈衛辦[2012]389號

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