兒童醫院和社區獲得性肺炎大腸埃希菌產ESBLs率和耐藥性分析

汪琴琴++金秀萍++杜蓬

[摘要] 目的 分析醫院獲得性肺炎（HAP）和社區獲得性肺炎（CAP）患兒分離大腸埃希菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）檢出率和對不同抗菌藥物的耐藥性。 方法 分別采用雙紙片協同試驗和藥物敏感試驗檢測400株大腸埃希菌株產ESBLs檢出率和耐藥性。 結果 HAP患兒分離株產ESBLs率明顯高于CAP患兒分離株（P < 0.01）。不產ESBLs株對14種抗菌藥物耐藥率明顯低于產ESBLs株。亞胺培南對所有菌株敏感，HAP患兒分離株對其余13種抗菌藥物耐藥率均高于CAP患兒分離株。 結論 大腸埃希菌產ESBLs率和對多數抗菌藥物耐藥率都很高，其中HAP患者更嚴重；應加強監測，合理使用抗菌藥物，減少醫院感染。

[關鍵詞] 大腸埃希菌；醫院和社區獲得性肺炎；耐藥性；超廣譜β-內酰胺酶

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）03-0068-04

根據美國胸科學會（ATS）和美國感染疾病協會（IDSA）聯合公布有關肺炎的指南，醫學界將肺炎分為社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）和醫院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）[1]。有研究表明導致CAP和HAP病原菌不僅構成不同且對抗菌藥物治療效果也各異，最終病情的轉歸各不相同[2-5]。大腸埃希菌（E.coli）是最常見的導致獲得性肺炎革蘭陰性菌之一，隨著抗菌藥物的廣泛應用及濫用情況的存在，病原菌的耐藥性也越來越嚴重，同時由質粒攜帶通過轉導和轉化在細菌間擴散超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）菌株明顯增加[5-9]。為了解本地區導致兒童社區和醫院獲得性肺炎大腸埃希菌的產ESBLs情況和耐藥性，我們對分離自社區和醫院獲得性肺炎患兒的400株大腸埃希菌進行ESBLs檢測和14種抗菌藥物的藥敏試驗，以便及時指導臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 菌株來源 2008年1月～2013年7月從我院兒科住院及門診呼吸道感染者送檢的呼吸道標本分離出的大腸埃希菌400株，其中234株來自HAP患者，166株來自CAP患者，按葉應嫵主編的第3版《全國臨床檢驗操作規程》對送檢樣本進行分離培養和常規鑒定[10]。藥敏試驗質控菌株大腸埃希菌ATCC25922購自衛生部臨床檢驗中心。除去1周內同一患者相同樣本重復檢出的菌株。

1.1.2 試劑與儀器 VITEK-32全自動微生物分析儀（法國梅里埃）。K-B藥敏紙片購自英國Oxoid公司。ESBLs檢測紙片和M-H瓊脂培養基購自杭州天和微生物試劑有限公司。

1.2 方法

1.2.1 細菌懸液的制備 各細菌用M-H瓊脂平板常規37℃培養24 h，用滅菌生理鹽水收集菌苔，離心取菌體沉淀用滅菌生理鹽水重懸，采用麥氏比濁法稀釋至1×107 CFU/mL。

1.2.2 藥敏試驗 采用K-B紙片擴散法，取上述各細菌懸液0.1 mL均勻涂布于M-H瓊脂平板上，貼上各藥敏紙片，37℃培養24 h后按2010年美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）制定的抗菌藥物敏感性標準判斷結果。

1.2.3 ESBLs檢測 取上述各細菌懸液0.1 mL均勻涂布于M-H瓊脂平板上，貼上ESBLs檢測紙片，37℃培養24 h，紙片周圍出現串聯的啞鈴狀沉淀環判為ESBLs陽性[10]。

1.3 統計學方法

采用SPSS11軟件χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ESBLs檢出率

2.2 藥敏試驗結果

社區和醫院獲得性肺炎患兒分離大腸埃希菌對抗菌藥物的耐藥率比較見表1。未見亞胺培南耐藥株，其余抗菌藥物對分離自醫院獲得性肺炎患兒菌株耐藥率多高于分離自社區獲得性肺炎患兒的菌株。兩類菌株對頭孢西丁和阿米卡星耐藥率均<20%，對左氧氟沙星不敏感耐藥率>40%，除頭孢西丁外其余頭孢類抗菌藥耐藥率普遍較高，特別對分離自醫院獲得性肺炎患兒菌株耐藥率>70%，抑制劑復合抗菌藥耐藥率較低，且明顯低于未加酶抑制劑的單個藥物的耐藥率（P < 0.01）。

2.3 產ESBLs和不產ESBLs大腸埃希菌耐藥情況比較

見表2。所有大腸埃希菌不管是否產ESBLs對亞胺培南均敏感。大腸埃希菌對其余13種抗菌藥物都有不同程度耐藥，其中來自醫院獲得性肺炎患兒菌株除對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢西丁、阿米卡星和左氧氟沙星等藥物耐藥與是否產生ESBLs無相關性外，其余8種抗菌藥物對產ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產ESBLs菌株（P < 0.01）；而阿莫西林/克拉維酸、頭孢西丁、阿米卡星和左氧氟沙星四種藥物耐藥率對來自社區獲得性肺炎患兒大腸埃希菌是否產ESBLs無相關性，其余8種抗菌藥物則對產ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產ESBLs菌株（P < 0.01）。特別是除頭孢西丁外其余4種頭孢類抗菌藥對產ESBLs大腸埃希菌耐藥率均明顯高于不產ESBLs菌株（P < 0.01）。

3 討論

小兒肺炎是影響小兒健康的常見疾病之一，治療不當會威脅生命，已有的研究表明社區和醫院獲得性肺炎感染細菌的構成存在差異，其中社區獲得性肺炎感染多以肺炎鏈球菌、葡萄球菌等革蘭陽性菌為主，而院內獲得性肺炎主要為腸桿菌和革蘭陰性菌[2-5，11]。大腸埃希菌是院內獲得性肺炎主要致病菌，隨著入院前抗生素使用及出院后抗生素使用時間的延長其引起的社區獲得性肺炎也呈現逐年增多的趨勢[5-9，12]。因此研究大腸埃希菌的耐藥性在獲得性肺炎的防控中尤為重要。

大腸埃希菌耐藥機制復雜，產ESBLs是腸桿菌科細菌耐藥的重要機制，隨著大量廣譜抗生素的應用，產ESBLs腸桿菌科細菌感染及耐藥情況越來越嚴重[5-9，12]。ESBLs作用是水解含甲氧亞氨基的β-內酰胺類抗生素，能通過質粒介導快速傳播，菌株產ESBLs已經成為青霉素、頭孢菌素及單環類抗菌藥物耐藥性的主要原因，耐藥基因通過質粒介導，且移動基因元件（如轉座子Tn4401）等存在使其耐藥性更易傳播，同時耐藥質粒常攜帶有其他耐藥基因，使細菌表現為多重耐藥[8，9]。2007～2008年上海兒童醫學中心臨床分離菌中產ESBLs大腸埃希菌占66.3%[13]，由此導致了腸桿菌科細菌對第3代頭孢菌素的高耐藥率。本研究檢測了紹興市兒童獲得性肺炎致病大腸埃希菌產ESBL率為50.1%，醫院獲得性肺炎患兒和社區獲得性肺炎患兒來源的大腸埃希菌產ESBLs檢出率分別為63.7%和31.3%。說明本地區產ESBLs大腸埃希菌流行率高且院內傳播明顯。產ESBLs菌的出現，給臨床治療帶來很大的困難，本研究結果顯示，所有產ESBLs的大腸埃希菌對亞胺培南均敏感，亞胺培南可作為首選藥物，但是也有報道產ESBLs菌株對亞胺培南產生高達5.2%的耐藥率[14]，應引起臨床的高度重視。我們檢測了頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟3種三代頭孢和二代頭孢呋辛，發現來自醫院獲得性肺炎患者的菌株其耐藥率均>70%，明顯高于分離自社區獲得性肺炎患者的菌株，ESBLs通過質粒介導在院內傳播可能是重要原因。美國學者研究細菌產ESBLs對頭孢類抗生素耐藥性的影響，發現產ESBLs株即使體外藥敏試驗表明是中間，治療也100%失敗，主要是由于ESBLs通過質粒介導快速傳播，而且有研究認為耐藥質粒又常常同時攜帶其他耐藥基因[15]。因此，早在2004年NCCLs規定體外藥敏試驗不敏感的產ESBLs株不能用青霉素、頭孢菌素及單環類抗生素進行抗菌治療。我們的檢測結果也表明目前本地區特別是院內感染菌頭孢類抗生素耐藥率和產ESBLs高，可能與頭孢菌素目前大量使用及使用不規范有關。提示應減少第3代頭孢菌素作為產ESBLs菌株感染治療的一線用藥。產ESBLs大腸埃希菌對哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸和阿米卡星耐藥率較低（7.7%～38.5%），故在臨床上發現產ESBLs大腸埃希菌感染時，可考慮采用這些抗生素作為治療藥物。endprint

從醫院獲得性肺炎與社區獲得性肺炎患者分離大腸埃希菌的耐藥率對比中可以看出，除所有大腸埃希菌對亞胺培南100%敏感外，院內感染來源菌株對哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟和阿米卡星的耐藥率明顯高于社區獲得性分離株（P < 0.01），院內感染來源菌株對替卡西林、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁和左氧氟沙星的耐藥率也高于社區獲得，但無統計學差異。總之，我們的研究表明院內感染來源菌株耐藥率普遍高于社區獲得性分離株。所有大腸埃希菌不管來自醫院獲得性肺炎患兒還是社區獲得性肺炎患兒對3種抑制劑復合抗菌耐藥率較低且明顯低于未加酶抑制劑的單個藥物的耐藥率（P < 0.01），對頭孢西丁和阿米卡星耐藥率<20%，對左氧氟沙星耐藥率<50%。而替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟耐藥率均>50%，說明這些藥已不適合于本地區兒童獲得性肺炎治療。雖然大腸埃希菌對頭孢西丁耐藥率較低，對院內感染菌株和社區內感染菌株耐藥率分別僅為11.5%和9.6%，但考慮到產ESBLs菌株對頭孢菌素天然耐藥，近年各地報道尿路感染大腸埃希菌產ESBLs率高，因此即使體外藥敏顯示敏感，臨床也不提倡使用。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產ESBLs的革蘭陰性菌重癥感染的最敏感的抗菌藥物，本研究所有大腸埃希菌對亞胺培南100%敏感，提示對多耐藥菌株特別是產酶株可用亞胺培南治療。大腸埃希菌對不同抗菌藥物的耐藥機制復雜、不同來源的菌株對藥物的耐藥率各不相同，因此細菌耐藥性監測是監控抗菌藥物的耐藥性變遷的重要手段，對指導臨床合理用藥具有重要的意義。

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從醫院獲得性肺炎與社區獲得性肺炎患者分離大腸埃希菌的耐藥率對比中可以看出，除所有大腸埃希菌對亞胺培南100%敏感外，院內感染來源菌株對哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟和阿米卡星的耐藥率明顯高于社區獲得性分離株（P < 0.01），院內感染來源菌株對替卡西林、替卡西林/克拉維酸、頭孢西丁和左氧氟沙星的耐藥率也高于社區獲得，但無統計學差異。總之，我們的研究表明院內感染來源菌株耐藥率普遍高于社區獲得性分離株。所有大腸埃希菌不管來自醫院獲得性肺炎患兒還是社區獲得性肺炎患兒對3種抑制劑復合抗菌耐藥率較低且明顯低于未加酶抑制劑的單個藥物的耐藥率（P < 0.01），對頭孢西丁和阿米卡星耐藥率<20%，對左氧氟沙星耐藥率<50%。而替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟耐藥率均>50%，說明這些藥已不適合于本地區兒童獲得性肺炎治療。雖然大腸埃希菌對頭孢西丁耐藥率較低，對院內感染菌株和社區內感染菌株耐藥率分別僅為11.5%和9.6%，但考慮到產ESBLs菌株對頭孢菌素天然耐藥，近年各地報道尿路感染大腸埃希菌產ESBLs率高，因此即使體外藥敏顯示敏感，臨床也不提倡使用。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產ESBLs的革蘭陰性菌重癥感染的最敏感的抗菌藥物，本研究所有大腸埃希菌對亞胺培南100%敏感，提示對多耐藥菌株特別是產酶株可用亞胺培南治療。大腸埃希菌對不同抗菌藥物的耐藥機制復雜、不同來源的菌株對藥物的耐藥率各不相同，因此細菌耐藥性監測是監控抗菌藥物的耐藥性變遷的重要手段，對指導臨床合理用藥具有重要的意義。

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