雷貝拉唑四聯療法與枸櫞酸鉍雷尼替丁三聯療法治療幽門螺桿菌相關性消化性潰瘍效果對比研究

吳文海

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍的重要病因，與胃癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發生密切相關。根除Hp對緩解臨床癥狀、治愈消化性潰瘍、預防潰瘍復發、預防癌變等均有重要意義［1］。目前對于Hp相關性消化性潰瘍，我國廣泛應用的一線治療方案為質子泵抑制劑(PPI)三聯療法［2］。但隨著Hp治療的廣泛開展，耐藥性問題凸顯出來，Hp根除率逐漸下降，PPI三聯療法效果明顯降低［3］。因此，探尋更有效的治療方案是目前臨床亟須解決的問題。枸櫞酸鉍雷尼替丁(RBC)與抗菌藥聯用有協同作用，根除Hp受耐藥的影響小，同時患者耐受良好，療程費用適中，是目前國際消化界普遍推薦的根除Hp一線用藥方案之一。為提高初次治愈率，我國提出可將四聯療法作為根除Hp的一線治療方案［4］。雷貝拉唑是一種新型PPI，具有快速、強效、持久的抑酸作用，其效果優于第1代PPI如奧美拉唑等。本研究對2011年5月—2012年5月中山市火炬開發區醫院應用雷貝拉唑四聯療法及RBC三聯療法治療Hp相關性消化性潰瘍的效果進行對比觀察，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 選擇2011年5月—2012年5月在中山市火炬開發區醫院治療的Hp相關性消化性潰瘍78例，均符合文獻［5］中消化性潰瘍的診斷標準。入選標準:①有不同程度的上腹痛、反酸、惡心、燒心等相關癥狀;②14C-尿素呼氣試驗陽性;③胃鏡檢查證實為活動性胃潰瘍或十二指腸潰瘍;④潰瘍直徑0．3～2．0 cm，潰瘍數目≤2個，且為單純性潰瘍;⑤治療前1周未接受過鉍劑、抗生素、抗酸劑及非甾體類抗炎藥治療;⑥該臨床試驗通過醫院倫理委員會審核，患者自愿參加該試驗且均簽署知情同意書。排除標準:①心、肝、腎功能異常者;②對試驗藥物過敏者;③妊娠及哺乳期婦女;④有影響Hp根除的其他因素，如多發性、復合性潰瘍，食管潰瘍，吻合口潰瘍，應激性潰瘍，穿透性潰瘍已形成包裹者，肝源性潰瘍;⑤拒絕外科治療的特殊潰瘍;⑥伴有胃癌、胃泌素瘤等其他嚴重疾病或嚴重并發癥(如上消化道大出血、幽門梗阻等)者;⑦未完成療程者。78例以隨機數字法分為兩組，雷貝拉唑四聯療法組(四聯組)39例，男24例，女15例;年齡(45．0±9.5)歲;胃潰瘍27例，十二指腸潰瘍12例;病程(12．3±6．5)個月。RBC 三聯療法組(三聯組)39例，男26 例，女13 例;年齡(45．2 ±9．3)歲;胃潰瘍25例，十二指腸潰瘍14例;病程(12．5±6．8)個月。兩組性別、年齡、病變類型、病程等比較差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 ①四聯組:雷貝拉唑膠囊(上海信誼藥廠有限公司，批號:120432，早、晚餐前10 mg口服，2/d)+克拉霉素(揚子江藥業集團，批號:120223，500 mg口服，2/d)+左氧氟沙星(揚子江藥業集團，批號:120356，500 mg口服，1/d)+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥，批號:111235，早、晚餐前150 mg口服，2/d)，7 d后單服雷貝拉唑10 mg，1/d，連用3周，療程為4周。②三聯組:RBC(常州蘭陵制藥公司，批號:120128，350 mg口服，2/d)+克拉霉素(同四聯組)+左氧氟沙星(同四聯組)，7 d后單服RBC 350 mg，2/d，連用3 周，療程為4周。

1.3 觀察指標 治療4周后停藥，比較兩組臨床癥狀療效、Hp根除率、潰瘍愈合率及不良反應。

1.3.1 臨床癥狀療效判定標準［6］:胃腸道臨床癥狀評定標準:分別于治療1、4周后，記錄患者胃腸道癥狀(包括腹痛、腹脹、反酸、燒心等)的程度及頻度。癥狀程度分為0～3級，其中無癥狀，為0級;輕度:感覺到有癥狀，但易于接受，為1級;中度:有明顯不適，足以干擾正常活動，為2級;重度:不能從事正常活動，為3級。癥狀頻度分為1～4級，1級為無發作;2級為偶發:不是每天都發生，每次持續數分鐘后緩解;3級為常發:每天發生，每次持續數分鐘后緩解;4級為頻發:每天反復發作，每次持續數小時。臨床療效評定標準:根據胃腸道癥狀程度及頻度變化分為:①顯效:癥狀改善2級及以上，或者癥狀完全消失，發作頻度1級或降低2個等級;②有效:癥狀改善1級，發作頻度降低1或2個等級;③無效:癥狀無改善或加重，發作頻度不變或等級上升。治療后胃腸道癥狀消失或程度/發作頻度降低1級以上即為癥狀緩解，緩解率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2 Hp根除及潰瘍愈合標準［7］:Hp根除標準:療程結束后復查14C-尿素呼氣試驗，陰性表示Hp根除，陽性為無效。潰瘍愈合標準［6］:治愈:潰瘍及周圍炎癥消失或內鏡下分期為S2期;顯效:潰瘍消失，仍有炎癥，內鏡下為S1期;有效:潰瘍面積縮小＞50%以上，內鏡下為H期;無效:潰瘍面積縮小≤50%，內鏡下為H或A期。愈合率(%)=(治愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.3.3 不良反應:記錄服藥過程中出現的不良反應，包括惡心、嗜睡、失眠、頭暈、皮疹、腹瀉和便秘等。

1.4 統計學方法 應用SPSS 18．0軟件進行統計學分析，計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 臨床癥狀療效比較 三聯組2例因并發穿孔轉外科治療，四聯組1例中途失訪。兩組治療1、4周后臨床癥狀緩解率差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組幽門螺桿菌相關性潰瘍臨床癥狀療效比較(例)

2.2 Hp根除率及潰瘍愈合率比較 治療4周后三聯組與四聯組 Hp根除率(91．9%，34/37;94．7%，36/38)和潰瘍愈合率(70．3%，26/37;84．2%，32/38)比較差異無統計學意義(χ2=0．244，P=0.674;χ2=2．078，P=0.176)。

2.3 不良反應 三聯組發生不良反應7例(18.9%)，四聯組9例(23．7%)，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0．254，P=0.615)。兩組不良反應主要為腹瀉、腹脹、惡心、頭痛、頭暈等消化和神經系統癥狀，其中以腹瀉和惡心癥狀多見，癥狀較輕，患者均能耐受，不影響后續治療，未予處理。4周后隨訪，上述癥狀消失。患者用藥前后血、尿、糞常規及肝、腎功能均無異常。

3 討論

消化性潰瘍是一種反復發作的慢性疾病，其發病機制尚未完全明了［8］。近年來研究表明，胃酸分泌過多、Hp感染和胃黏膜保護作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環節，特別是Hp感染被認為是導致消化性潰瘍的主要因素［9］。而近年來，臨床針對Hp感染的治療中，因患者依從性、抑酸程度、抗生素耐藥等多方面的原因導致失敗的情況越來越多［10］。有文獻報道標準三聯療法有近20%的患者根除Hp失敗，抗生素耐藥被認為是根除失敗的主要原因，其中甲硝唑的耐藥性問題尤為突出，耐藥率為20% ～90%，其他如克拉霉素為1% ～20%、阿莫西林平均為3%，且耐藥率逐年上升［11］。選擇新的、有效的抗Hp藥物，是提高根除率的關鍵。本研究結果顯示，兩組治療1、4周后癥狀緩解率及治療4周后Hp根除率和潰瘍愈合率差異無統計學意義，不良反應發生率差異亦無統計學意義，不良反應以腹瀉和惡心癥狀多見，患者均能耐受，不影響后續治療，未予處理，療程結束后癥狀消失。以上結果表明，三聯組及四聯組的Hp根除率比經典PPI三聯療法［12］明顯提高，說明雷貝拉唑四聯療法及RBC三聯療法對Hp相關性消化性潰瘍是有效、安全的，提示兩種療法在療效方面具有等效性，考慮原因為RBC三聯療法實質為四聯療法的變異。

雷貝拉唑克服了第1代PPI起效慢、用藥后不能持久抑酸、常出現夜間酸反跳等共同的局限性。雷貝拉唑很少依賴細胞色素P450(CYP)、CYP2C19代謝，能強效抑酸，有利于提高Hp根除率［13］。RBC是雷尼替丁與枸櫞酸鉍在特定條件下反應所形成的具有一定結構的鹽，并非兩種物質的簡單混合，是雷尼替丁的一種新的鹽類，將雷尼替丁的抑制胃酸分泌作用與鉍劑的胃黏膜保護及殺滅Hp的作用結合起來，兼具鉍劑和H2受體拮抗劑的生物活性，具有獨特的理化特性。RBC具有抑制胃酸分泌、保護胃黏膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制Hp生長等有效的抗潰瘍機制［14］。左氧氟沙星是氟喹諾酮類抗生素，現已有多項研究表明左氧氟沙星可安全、有效地用于初次和補救性抗Hp的治療［15］。本文兩種治療方案中的鉍劑在酸性環境下變為鉍酸衍生物，可以直接殺滅Hp;此外鉍劑本身為胃黏膜保護劑，可覆蓋在胃黏膜表面，對受損黏膜起保護作用，促進潰瘍組織的修復和愈合［16］。本研究表明，雷貝拉唑四聯療法及RBC三聯療法治療Hp相關性消化性潰瘍的療效顯著，與以上藥物的特性及組合分不開。

綜上所述，雷貝拉唑四聯療法及RBC三聯療法治療Hp相關性消化性潰瘍安全、高效，均可作為治療Hp相關性消化性潰瘍的一線方案，也可嘗試用于標準三聯療法治療失敗后的補救和復發治療。

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