基于規則降噪技術挖掘胰腺癌用藥規律?

徐 潔，鄭 光，何小鵑，呂愛平，馬超英

(1.西南交通大學，成都 610031；2.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；3.蘭州大學信息學院，蘭州 730000)

隨著生物醫學的不斷發展，大量的醫學數據和信息逐漸積累，利用數據挖掘技術提取出潛在的有用知識和信息進行分析，已成為醫學研究的重要方向。文本數據挖掘(Text Mining)，亦稱文本挖掘或文字勘探，是基于數據挖掘對文本開發的一種信息提取分析技術，可對海量數據信息進行整合、分析，以獲得更具有代表性和更高可信度的結果，常用于探討疾病治療的用藥規律[1]。

胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)致死率高居惡性腫瘤第四位，其病人平均存活期短，只有5～6個月，5年生存率不足6%[2,3]。胰腺癌具有癌細胞易轉移[4]和多重耐藥性[5]等特點，嚴重阻礙治療。近年來，眾多研究結果顯示中醫藥治療胰腺癌具有獨到之處，尤其是中西藥結合治療效果顯著。本文利用文本挖掘技術探尋胰腺癌的臨床用藥規律，以期為胰腺癌的科學研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 文本數據采集

登錄中國生物醫學文獻數據庫(Chinese BioMedical Literature Database，CBM，http://sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)，在“缺省”狀態下，以“胰腺癌”為關鍵詞進行檢索，共得到文獻10426篇(檢索日期：2013/11/1)，并選擇“詳細”和“記錄號”的顯示格式，以獲得每篇文獻的流水號、標題、摘要、主題詞等信息備用。

1.2 文本數據處理

按照下載的先后順序將收集到的數據整合到一個平面文件(TXT)中，以ANSI編碼格式保存，借助專門的文本提取工具(軟件著作權，軟著登字第0261882號，登記號2010SR073409)對“1.1”中下載的非結構化TXT文本數據進行信息提取，以格式化形式儲存于大型關系型數據庫(Microsoft SQL Server，SQL)中處理。

1.3 文本挖掘及分析

文章中出現的關鍵詞可反映文章信息，相互關聯的關鍵詞之間存在著“共同出現”的特點，其中高頻協同的關鍵詞是科研工作者分析的很好素材。因此，采用相應的算法構建針對每一篇文獻中共同出現的關鍵詞對，從而得到關鍵詞對數據表并進行頻次統計，合并相同的關鍵詞，統計其在文獻摘要中出現的頻次。該頻次數據表包含關鍵詞對以及對應頻次，每個關鍵詞對僅有1個結果。

1.4 數據可視化

從關鍵詞對頻次數據表中抽取出不同頻次的關鍵詞對，采用軟件Cytoscape 2.8進行可視化處理，形成可視化網絡圖。

1.5 基于規則降噪

人工閱讀初步挖掘結果發現，異常條目通過反查原文獻確認為噪音，如中藥天冬具有養陰清熱、潤肺滋腎的功效，常用于肺燥干咳、頓咳痰黏、咽干口渴、腸燥便秘等癥狀，與胰腺癌治療并無關聯。然而挖掘結果顯示，天冬的頻數最高。因此，返回原文獻查閱發現，51個天冬條目中有48條是由“天冬氨酸”中的子字符串“天冬”引起，2條由“天冬酰胺”中的子字符串“天冬”引起，1條由“半胱天冬酶”中的子字符串“天冬”引起(見表1和表2)。人工篩查發現噪音出現的規律，依據這些規律構建降噪規則，以優化挖掘結果。

2 結果

2.1 人工降噪優化結果

表1顯示，初步挖掘結果顯示，治療胰腺癌的常用中藥為天冬、大黃、苦參、藜蘆、雷公藤、人參、薏苡仁、姜黃、柴胡和黃芪。返查原文獻發現有噪音出現，人工降噪后重新進行文本挖掘優化結果(詳見“2.2”)。表2顯示，治療胰腺癌的常用西藥為吉西他濱、氟尿嘧啶、順鉑、5-氟尿嘧啶、生長抑素、奧沙利鉑、造影劑、阿霉素、絲裂霉素、卡培他濱。返查原文獻發現噪音—“造影劑”，人工降噪后重新挖掘得到新結果(詳見“2.3”)。

表1 中藥挖掘結果噪音確認

2.2 治療胰腺癌常用中藥和中成藥使用情況

圖1、2顯示，雷公藤是治療胰腺癌最常用的中藥，其次為人參和薏苡仁。具有益氣養陰、消腫散結功效的康萊特注射液是治療胰腺癌最常用的中成藥，姜黃素和復方苦參注射液則分別位列第二和第三。

表2 西藥挖掘結果噪音確認

圖1 胰腺癌常用中藥使用文獻頻數圖

圖2 胰腺癌常用中成藥使用文獻頻數圖

2.3 治療胰腺癌常用西藥使用情況

圖3、4顯示，治療胰腺癌的首選藥物吉西他濱使用頻數最高，與臨床實際應用相吻合。其余西藥使用頻數由高到低依次為氟尿密度、順鉑、5-氟尿嘧啶、生長抑素、奧沙利鉑、阿霉素、絲裂霉素、卡培他濱、奧曲肽，均為抗腫瘤的一線藥物。除單獨使用外，吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶等還多與其他西藥聯用，如吉西他濱常與卡培他濱、奧沙利鉑等聯用，順鉑常與阿霉素、絲裂霉素等聯用。

圖3 胰腺癌常用西藥使用文獻頻數圖

圖4 胰腺癌常用西藥聯用文獻頻數圖

2.4 治療胰腺癌常用中成藥和西藥聯用情況

圖5顯示，5-氟尿嘧啶多與中成藥聯用，包括康萊特、三妙散、舒血寧注射液、強力寧等。康萊特常與5-氟尿密度和順鉑聯用。此外，康艾注射液常與吉西他濱聯用。

圖5 胰腺癌常用中成藥和西藥聯用文獻頻數圖

3 討論

由文本挖掘結果得知，雷公藤是胰腺癌治療最常用的中藥。雷公藤主要成分雷公藤甲素是一種廣譜抗癌藥，其抗癌活性比傳統抗癌藥物順鉑、阿霉素、紫杉醇等更強[6,7]。體外研究顯示，低濃度雷甲素能有效誘導胰腺癌細胞凋亡，尤其對胰腺癌耐藥細胞株有殺傷作用，是極具潛力的抗癌候選藥[8]。其余常用中藥人參、薏苡仁、柴胡和苦參等均已證實，具有良好的抗腫瘤活性。多項研究結果表明，薏苡仁煎劑、丙酮提取物或醇提物具有明顯的抑癌作用[9]，尤其是薏苡仁油具有抗人胰腺癌BxPC-3細胞增殖的作用，上調IL-18表達[10]。苦參主要成分氧化苦參堿，可下調人胰腺癌SW1990細胞的血管內皮生子因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質金屬蛋白酶2(matrix metallo proteinases 2, MMP-2)mRNA表達，抑制癌細胞侵襲和轉移[11,12]。

康萊特注射液是治療胰腺癌最常用的中成藥，其次為姜黃素和復方苦參注射液。康萊特是一種新型抗腫瘤制劑，主要成分為中藥薏苡仁中提取得到的薏苡仁油。眾多研究報道，康萊特可誘導胰腺癌細胞凋亡，殺傷癌細胞，同時提高免疫力[13,14]。姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種酚類化合物。現代藥理學研究證實，姜黃素可通過抑制Ras-ERK、shh-GLI1和STAT3等信號通路活化，進一步抑制下游靶基因表達，從而抑制胰腺癌細胞增殖并誘導細胞凋亡[15,16]。

吉西他濱、5-氟尿嘧啶和順鉑是治療腫瘤的常用藥物，其中吉西他濱是治療胰腺癌的首選藥物。由挖掘結果可得，使用頻次較高的藥物均是臨床常用的一線抗腫瘤藥物，諸如5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、阿霉素等，與臨床實際應用相吻合。

中西藥聯用是目前治療胰腺癌的重要策略，合理聯用中西藥不僅能起到增強療效的作用，還可降低不良反應發生率。如姜黃素聯合吉西他濱或順鉑可顯著抑制胰腺癌PANC-1細胞增殖，提高PANC-1細胞對順鉑的敏感性，降低藥物有效治療濃度[17]。王偉等研究康萊特聯合5-氟尿嘧啶治療人胰腺癌PC-3細胞裸鼠皮下移植瘤實驗，發現康萊特顯著提高胰腺癌細胞凋亡率，降低Bcl-2的蛋白質水平表達，二者聯用治療胰腺癌效果優于兩藥單獨使用[18]。本研究結果顯示，康萊特注射液常與5-氟尿嘧啶或順鉑聯用。5-氟尿嘧啶廣泛應用于治療胰腺癌等在內的實體瘤，通過抑制胸苷酸合成酶活性誘導敏感腫瘤細胞凋亡。順鉑則通過結合腫瘤細胞膜上的蛋氨酸轉運蛋白，阻止蛋氨酸進入胞內，進而破壞腫瘤細胞DNA合成。化療藥物多具有劑量依賴性，隨著劑量的增加，患者不可避免地出現高效高毒現象。因而降低化療藥物的使用劑量，同時合理配伍中成藥是治療胰腺癌的有效途徑。

本文利用文本挖掘從海量文獻中探尋治療胰腺癌的用藥規律，獲得的結果忠于原文獻的表述。在未來的應用中，應注意篩查和去除噪音。通過審閱初步挖掘結果，若發現異常則進一步返查原文獻確認是否為噪音，一旦確認為噪音則構造降噪規則，優化挖掘結果，從而提高挖掘結果的質量。

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