活血化瘀中藥丹參及其方藥基于中醫(yī)辨證治療冠心病的作用機(jī)理研究

張 持，趙振宇

(1．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院心病科，天津 300120；2．北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 132021)

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣化硬化或血管痙攣化病變，導(dǎo)致血管管腔變狹窄，嚴(yán)重者甚至堵塞，引起心肌氧氣需求和消耗失衡的一種心肌缺血缺氧或壞死的心臟病，亦稱缺血性心臟病，隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與變化，該病已成為威脅人類健康的主要疾病之一[1～3]。西醫(yī)在治療冠心病方面具有明顯的治療效果，但也有明顯的毒副作用。目前中醫(yī)治療作為一種有效的治療冠心病的方法，逐漸成為醫(yī)藥工作者研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療冠心病的優(yōu)勢(shì)，不僅體現(xiàn)在可以很大程度上改善患者的癥狀，而且能很好地改善患者的病理損傷，表現(xiàn)出其在冠心病治療中獨(dú)特的辨證治療優(yōu)勢(shì)[4]。

丹參(Salviae miltiorrhizae radix et rhizome)為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根和根莖，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，具有活血祛瘀、舒經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。丹參是最為常用的活血祛瘀藥物之一，丹參飲、活絡(luò)效靈丹等許多理血方劑都以丹參為主要組成藥物，廣泛應(yīng)用于血瘀證的治療。以丹參為主藥的方劑及丹參制劑在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中療效確切。故分別以大鼠離體心臟灌流模型、大鼠心肌缺血模型和家兔心房撲動(dòng)和/或室性心動(dòng)過速模型為研究對(duì)象，對(duì)丹參治療冠心病的作用機(jī)理進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，從此為丹參及其方藥在治療冠心病方面提供理論依據(jù)。

1 材料

心臟Langendorff 法灌流裝置(北京中諾遠(yuǎn)東科技有限公司)、DU-600紫外分光光度計(jì)(Beckmancoulter IM Made in USA)、光學(xué)顯微鏡(日本OIYMPUS公司)、十六道電生理記錄儀(美國Biopac公司)、CR21型低溫度高速離心機(jī)(日本日立公司)、電熱恒溫水浴箱(北京醫(yī)療設(shè)備廠)、Hewlett Pacrard 5500型超聲診斷儀(美國惠普公司)。

丹參提取物由唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根莖提取加工而成，購于西安斯諾特公司；鹽酸腎上腺素注射液、戊巴比妥鈉注射液購于天津金耀氨基酸有限公司；丙二醛(MDA)測(cè)定試劑盒、超氧化物歧化酶(SOD)測(cè)定試劑盒由南京建成生物研究所提供。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g；家兔，體質(zhì)量1.5～2.0 kg，4～5月齡，雌雄各半，均由北華大學(xué)藥學(xué)院提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 丹參及其方藥對(duì)大鼠離體心臟灌流實(shí)驗(yàn)的影響[5]

2.1.1 模型制備 將30只SD大鼠麻醉注射液為3%戊巴比妥鈉，劑量為40 mg/kg，腹腔注射。麻醉后迅速取心，將其懸掛于Langedorff灌流裝置上進(jìn)行試驗(yàn)，持續(xù)通入95%O2+5%CO2氣體，基礎(chǔ)灌流為KH液，pH 7.41±0.11，灌流液溫度37 ℃，氧分壓為55～60 kPa，平衡30 min。

2.1.2 分組及給藥 按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，給予不同的藥液測(cè)定冠狀動(dòng)脈(冠脈)流量(mL/min)。對(duì)照組測(cè)定基礎(chǔ)冠流量，灌流加入丹參提取物(4 g/L)藥液，持續(xù)15 min，分別測(cè)定給藥5 min、10 min和15 min時(shí)的冠脈流量；單純?nèi)毖俟嘧⒔M(缺血組)停止灌流30 min造成大鼠心肌缺血，然后灌流未加藥的溶液，持續(xù)15 min，分別測(cè)定灌流5、10和15 min時(shí)的冠脈流量；缺血再灌注給藥組(給藥組)停止灌流30 min造成大鼠心肌缺血，然后灌流加入丹參提取物(4 g/L)藥液，持續(xù)15 min，分別測(cè)定灌流5、10和15 min時(shí)的冠脈流量。

2.1.3 結(jié)果 表1顯示，采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，并對(duì)其進(jìn)行t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與基礎(chǔ)值比較，正常大鼠給藥后冠脈流量明顯增加(P<0.05)；與對(duì)照組比較，心肌缺血再灌注造成冠脈流量顯著下降；而心肌缺血再進(jìn)行藥液灌流治療后，冠脈流量明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且其增加量高于對(duì)照組。

2.2 丹參及其方藥對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響[6]

2.2.1 模型制備 將20只SD大鼠麻醉注射液為3%戊巴比妥鈉，劑量為40 mg/kg，腹腔注射。麻醉后行氣管進(jìn)行插管，在頸總動(dòng)脈插管檢測(cè)血壓，開胸行左心室插管測(cè)定左室內(nèi)壓，行冠脈結(jié)扎術(shù)造成心肌缺血模型。

表1 各組動(dòng)物不同時(shí)刻冠脈流量比較

注：與基礎(chǔ)值比較：#P<0.05；與對(duì)照組比較：*P<0.05

2.2.2 分組及給藥 按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，給藥后分別進(jìn)行指標(biāo)測(cè)定。對(duì)照組每日給予生理鹽水1次，劑量為 1.5 mL/200 g，灌胃；治療組每日給予丹參提取物1次，劑量為0.4 g/200 g，灌胃。觀察丹參提取物對(duì)常規(guī)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(心率、血壓、左室內(nèi)壓等)的影響。

2.2.3 結(jié)果 表2顯示，采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)其進(jìn)行t檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，給藥組各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)未表現(xiàn)出明顯差異，說明丹參是直接作用于冠脈本身，而不是通過影響血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)藥效產(chǎn)生間接作用，因此丹參及其方藥在臨床應(yīng)用引起的不良反應(yīng)較小。

表2 各組動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

注：1 kPa=7.5 mmHg

2.3 丹參及其方藥對(duì)大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)的影響[7]

2.3.1 模型制備 將20只SD大鼠麻醉注射3%戊巴比妥鈉，劑量為40 mg/kg。麻醉后，開胸行冠脈結(jié)扎術(shù)造成心肌缺血模型。

2.3.2 分組及給藥 按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，給藥后分別進(jìn)行指標(biāo)測(cè)定。對(duì)照組給予生理鹽水灌胃1次，劑量為1.5 mL/200 g；治療組每日給予灌胃丹參提取物1次，劑量為0.4 g/200 g。1周后處死動(dòng)物并測(cè)定其血清SOD含量。

2.3.3 結(jié)果 表3顯示，采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)其進(jìn)行t檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，動(dòng)物給藥后血清SOD的含量明顯增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此說明，該藥可以增加缺血心肌SOD的活力，減輕缺血心肌的損傷程度。

2.4 丹參及其方藥對(duì)家兔丙二醛(MDA)的影響[8]

2.4.1 模型制備 將14只家兔分別仰臥固定于動(dòng)物術(shù)臺(tái)，用十六道電生理記錄儀記錄正常體表心電圖(ECG)。麻醉注射液為20%烏拉坦溶液，劑量為1 g/kg，沿耳緣靜脈緩慢靜脈注射。麻醉20 min后，從耳緣靜脈注射腎上腺素(75 μg/kg)，造成家兔心房撲動(dòng)和/或室性心動(dòng)過速模型。

表3 2組動(dòng)物血清SOD的含量比較

注：與對(duì)照組比較：*P<0.05

2.4.2 分組及給藥 按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、治療組進(jìn)行模型復(fù)制，每組7只。對(duì)照組注射腎上腺素1 h前灌服蒸餾水，劑量為5 mL/kg；治療組注射腎上腺素1 h前灌服丹參提取物0.5 g/kg。注射腎上腺素后600 s持續(xù)同步記錄各組家兔體表心電變化，快速耳動(dòng)脈取血3 mL測(cè)定其血清MDA含量，并于第10周摘取心臟，觀察病理形態(tài)學(xué)改變。

2.4.3 結(jié)果 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，并對(duì)其進(jìn)行t檢驗(yàn)。表4顯示，與模型組比較，給藥組家兔血清MDA的含量較模型組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)家兔心肌組織病理形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組心肌纖維排列紊亂明顯，肌纖維腫脹，較多炎細(xì)胞浸潤，心肌間質(zhì)水腫，脂質(zhì)沉著明顯，部分區(qū)域有明顯局灶性壞死，細(xì)胞核萎縮。治療組心肌排列較整齊，肌纖維輕度腫脹，細(xì)胞核萎縮，心肌間質(zhì)水腫，脂質(zhì)沉著。

表4 2組動(dòng)物血清MDA含量比較

注：與模型組比較：*P<0.05

3 討論

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范疇，中醫(yī)藥治療冠心病有一定的優(yōu)勢(shì)[9]。臨床治療冠心病多采用活血化瘀、養(yǎng)陰益氣、芳香溫通、溫腎壯陽、理氣解郁、祛痰開胸等方法，在病因病機(jī)研究中講究分型和分臟論治。中醫(yī)治療冠心病心絞痛注重整體觀念，既重視心本臟正邪消長，又注意肝、脾、肺、腎4臟功能失調(diào)對(duì)心痛的影響。辨證依據(jù)主癥、次癥、舌象、脈象等特征，立法緊扣病機(jī)，通補(bǔ)并用或先通后補(bǔ)，并兼顧調(diào)理影響心痛的有關(guān)臟腑功能；組方用藥遵循治法，君臣佐使謹(jǐn)然有序，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療冠心病心絞痛的整體觀念和辨證論治的治療思想。

丹參具有抗血小板凝集、抗凝血、鈣拮抗、抑制成纖維細(xì)胞增殖等多種藥理作用，可以從多個(gè)方面對(duì)心肌缺血產(chǎn)生的心絞痛起到改善作用。現(xiàn)代藥理學(xué)驗(yàn)證，丹參的主要成分丹參酮具有鈣拮抗作用，可以對(duì)受體操縱性鈣通道及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣通道均有抑制作用，從而能產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)，降低冠狀動(dòng)脈阻力和心肌耗氧量，增加冠脈血流量，起到緩解心絞痛發(fā)作的作用；具有促進(jìn)纖維蛋白降解，抑制血小板凝集，減少血栓形成，加速改善微循環(huán)和血液流變學(xué)；同時(shí)具有糾正異常的 T段作用，通過改善缺血心肌的損傷程度，增加缺血區(qū)的血流灌注，加速心肌缺血及損傷的恢復(fù)。據(jù)文獻(xiàn)研究報(bào)道，丹參中丹參素的舒張心腦血管及抗血小板聚集的作用均強(qiáng)于丹參酮[10，11]。

近年來，丹參及其方藥(復(fù)方丹參滴丸[12，13]、加味丹參飲[14])在治療冠心病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究中已取得一定成果。基于丹參多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)辨證論治的特點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)其方藥的開發(fā)，使其在冠心病的臨床治療上充分發(fā)揮其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

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