鹽酸右美托咪定對老年患者術后早期認知功能的影響

張旭 宋延軍 張錦

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術前無精神異常的患者受圍手術期各種因素的影響，出現術后大腦功能活動紊亂，是手術后常見并發癥之一。其臨床特點為認知能力減退、焦慮、記憶受損、語言能力和社會融合能力減退［1］。輕度僅表現為認知異常，中度為較嚴重的記憶缺損或健忘綜合征，重度者可出現精神錯亂、人格改變、焦慮、躁狂、譫妄、癡呆等明顯的精神癥狀，喪失判斷和語言概括能力。不僅給患者帶來各種困擾，降低患者生活質量，還可增加死亡率、延長住院時間和加重醫療費用。近年來，國外已有研究表明鎮靜藥右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)具有改善患者術后認知功能的作用［2-3］。國內也有報道應用DEX全麻中持續輸注能使老年患者術后早期認知功能障礙發生率有所降低［4］。本文旨在研究全身麻醉誘導前預輸注DEX對老年病人術后早期POCD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇擇期全麻下手術的老年患者60例，年齡65～75歲，ASAⅠ～Ⅱ級，腹部、泌尿、骨科手術，手術時間≤3 h。隨機分為觀察組(D組)和對照組(C組)，每組30例。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。D組:全麻誘導靜脈微泵預輸注DEX;C組以相同方法輸注等量0.9%氯化鈉溶液。排除條件:神經或精神疾病病史，嚴重視覺或聽覺障礙，嚴重心動過緩，重度心臟傳導阻滯，不能完成術前認知功能測試。其中2例患者手術時間過長，2例患者術后轉到重癥監護病房，還有1例持續心動過緩，實際納入研究人數D組為27例，C組為28例。

1.2 麻醉方法所有患者均無術前用藥，入室后開放上肢靜脈通路，常規檢測心電圖(ECG)，血壓(BP)，心率(HR)，脈搏氧飽和度(SpO2)。D組給予DEX(濃度4 μg/ml)0.4 μg/kg，10 min泵完，C組以相同方法輸注等量0.9%氯化鈉溶液。輸注完畢5 min后，2組患者均采用同樣的麻醉方法和藥物進行誘導，舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg和順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后接麻醉機行機械通氣，氧流量2 L/min，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～16次/min，吸入氧濃度50%，N2O 50%。吸呼比1∶2，保持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)35～40 mmHg;2組麻醉維持均采用七氟烷吸入，瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)持續靜脈輸注及并靜脈間斷注射順式阿曲庫銨，術中根據麻醉中循環指標調節七氟烷及瑞芬太尼的用量，手術結束前30 min靜脈注射鹽酸曲馬多(1 mg/kg)術后鎮痛。術畢停用七氟烷和瑞芬太尼，將氧流量調至6 L/min，靜脈注入甲硫酸新斯的明(30 μg/kg)和硫酸阿托品(15 μg/kg)。待患者自主呼吸潮氣量＞6 ml/kg，呼吸頻率＜20次/min，呼氣末二氧化碳波形顯示吸氣平臺良好，PetCO2保持在35～45 mm-Hg，呼之睜眼，握拳有力時拔除氣管導管，然后給予面罩吸氧。當收縮壓(SBP)上升≥基礎值的20%或SBP＞180 mmHg時給予利喜定10 mg處理;SBP下降≤基礎值的30%或SBP＜80 mmHg時，應用麻黃堿6 mg處理;HR＜45次/min時應用阿托品處理。記錄應用血管活性藥物的病例。

1.3 觀察指標入室監測ECG，BP，HR，SpO2，Pet-CO2。記錄指標:2組分別記錄藥物輸注前(T0)、輸注后5min(T1)、插管時(T2)、插管后1 min(T3)、插管后5 min(T4)的SBP、舒張壓(DBP)及HR。

1.4 POCD的診斷標準選擇術前1 d、術后1 d和術后3 d完成對2組患者的簡易精神狀態量表(mini mental state examination，MMSE)的測試并記錄評分。MMSE評分包含定向力、即刻記憶力、注意力、計算、回憶、語言水平的測試。該項測試最高分為30分，正常人＞27分，24～27分為輕度POCD，19～23分為中度POCD，0～18分為重度POCD，術后得分＜術前2分為認知功能下降;若患者于評定時出現澹妄、躁動、治療不配合、記憶障礙等不能進行認知功能評分者直接記為POCD［5］。為將試驗誤差降到最低，所有評分測試由同一測試者完成，采用2個平行版本。

1.5 統計分析應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料以ˉx±s表示，2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料2組患者的術前一般資料無統計學差異(P＞0.05)(表1)。

表1 2組患者一般資料的比較

2.2 2組認知功能的比較2組患者術前1 d MMSE評分情況無統計學差異(P＞0.05)。D組和C組在術后1 d和3 d認知功能均有所下降，與術前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)(表2)。D組和C組術后第1天分別有7例(25.9%)和11例(35.7%)發生認知功能下降，差異有統計學意義(P＜0.05);術后第3天分別有3例(11.1%)和5例(17.6%)發生認知功能下降，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 2組患者MMSE評分情況比較(±s，分)

表2 2組患者MMSE評分情況比較(±s，分)

注:與術前比較，*P＜0.05;與C組比較，△P＜0.05

3 d D組(n=27)28.07±0.9126.44±1.34＊△26.89±1.05組別術前1 d術后1 d術后*C組(n=28)28.25±0.9225.46±1.99*26.46±1.31*

2.3 2組血流動力學指標變化在T1、T3、T4時間點D組SBP、DBP、HR低于C組，差異有統計學意義(P＜0.05)，在T2時間點D組HR低于C組，差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。

表3 2組患者誘導期血流動力學指標變化(?±s)

3 討論

老年人出現認知功能障礙的影響因素很多，其病因及發病機制目前仍不很清楚，目前一般認為POCD是患者在中樞神經系統退變、老化的基礎上，由麻醉、手術等外在因素誘發或加重的中樞神經系統退行性改變，是多種因素綜合作用的結果。有研究表明炎癥因子釋放是腦損傷的最主要病理機制，而后者被認定為各類認知功能障礙的基本病變［6］。手術創傷的侵襲以及麻醉藥物大劑量和長時間對機體生理功能的影響，激活了各種介質，造成過度激活，使血管內皮、基底膜及各器官功能受到損害;外周免疫系統激活、炎癥因子的增高通過多種途徑導致腦功能損害，從而影響認知功能［7］。Kang等［8］的研究顯示，DEX有利于穩定患者圍術期的血流動力學水平，減少麻醉及手術對神經系統的損傷，提高腦氧攝取率。

DEX作為一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，其分布半衰期約為5 min，消除半衰期約2 h。通過激動α2受體GABAa抑制突觸前去甲腎上腺素的釋放產生作用，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經活性、穩定血流動力學、減少麻醉用藥量、呼吸抑制作用的特點，此外，還具有止涎、抗寒顫和利尿等作用。

本研究結果顯示，2組患者術后MMSE評分與術前比較均有不同程度的下降，D組與C組比較，在術后1 d MMSE評分較高、術后認知功能下降例數較低，提示在全身麻醉誘導前輸注DEX對老年患者術后早期認知功能下降有一定的預防作用，并且能降低早期POCD的發生率;但在2組術后3 d MMSE評分和術后認知功能下降例數無統計學意義，這可能與MMSE評分量表很難辨別術后微弱的認知能力下降有關［9］，而且DEX是否有遠期的保護作用不得而知。DEX的預防作用可能與其具有良好的腦保護作用有關［10］。在一項體內實驗中，DEX具有劑量依賴性地抑制異氟醚誘導對海馬，丘腦和皮層的大腦發育引起的損傷，為神經認知功能提供了保障［11］。這也在其他一些先前的研究有報道［12-13］。如果異氟醚誘導的神經細胞凋亡被證明是一個臨床問題，DEX的應用可能會成為阻止異氟醚誘導引起的的神經毒性的重要輔助手段。

在本研究中，觀察組和對照組術后第1天POCD的發生率分別是14.8%和42.9%，術后第3天分別是11.1%和17.6%，術后第3天幾乎均恢復至術前水平。POCD的發病高峰在術后第1～2天，出現POCD的患者術后3 d MMSE評分恢復近麻醉前水平，多數僅出現短時間認知功能下降，與文獻報道一致［14］。MMSE評分受很多因素影響，最重要是年齡，其次是受教育程度，再加上由于診斷方法、評估工具和評估時間的差異，POCD的發生率報道不一。Moller等［15］研究顯示非心臟手術后7 d POCD的發生率為25.8%，術后3月POCD發生率為9.9%，張璐璐等［16］研究顯示非心臟手術后7 d POCD發生率約為21.2%。

本研究結果顯示:D組與C組比較，麻醉誘導前輸注DEX對全麻誘導期的血流動力學沒有不利影響，并未引起明顯的心動過緩和嚴重的低血壓，2組阿托品和麻黃堿使用沒有統計學差異。因此，全麻誘導前輸注DEX可以維持較穩定的血流動力學。雖然導致MMSE評分下降的原因尚不清楚，血流動力學的改變可能是其中一個顯著的因素，這也可能是DEX保護作用的另一個原因［17］。其主要機制可能是DEX降低交感神經活性，從而抑制去甲腎上腺素的釋放，降低血漿中兒茶酚胺的濃度，繼而產生降低血壓、減慢心率的作用;另外通過激動位于動脈血管壁平滑肌細胞上的α2腎上腺素受體，產生血管收縮作用預防血壓下降，從而保證了血流動力學的相對平穩。有報道該藥物降低POCD具有劑量依賴性［18］，達到最大保護作用又不致引起嚴重不良反應的劑量，但在本研究中，所采用的劑量為該藥物在老年患者中的推薦劑量范圍，故未對其劑量的半數有效量(ED50)進行研究。

研究中關于DEX劑量的選擇，在DEX臨床應用指導意見(中華醫學會麻醉學分會專家組)麻醉誘導前靜脈持續泵注推薦劑量為0.5～1 μg/kg，老年人應減少負荷劑量，建議以0.5 μg/kg，輸注＞10 min。Kunisawa等［19］全麻誘導前靜脈泵注1 μg/kg DEX，時間15 min，發現右美托咪定抑制麻醉誘導期間的血壓下降;袁莉等［20］的研究表明全麻誘導前靜脈泵注0.8 μg/kg的DEX對老年人具有良好的安全性;王育明［21］研究全麻誘導前靜脈泵注0.5 μg/kg DEX，維持量為0.2 μg/(kg·h)，手術結束前30 min泵注停止，可有效防止老年人術后認知功能下降。本研究考慮到研究對象年齡大、手術時間短，所以采用單次全麻誘導前靜脈泵注0.4 μg/kg的方法。

本研究有許多限制:(1)研究對象例數偏少;(2)老年患者具有較高的平均MMSE評分，可能產生封頂效應等其他干擾;(3)選擇的研究人群較窄;(4)可能存在其他藥物術后用藥不規范，例如術后阿片類藥物應用，對認知功能障礙有一定影響。根據以上因素，在本研究中所選擇的人群可能產生手術之后的D組和C組患者的MMSE評分偏移。因此，應該進行更大規模的研究，擴大本研究為更廣泛的人群。

本研究證實，DEX對老年患者術后認知功能下降有一定的預防作用，并且降低POCD的發生率，保護老年患者術后早期認知功能。但本試驗尚未進一步研究DEX預防老年患者POCD的最佳有效劑量和對老年患者遠期認知功能的影響，有待進一步研究。

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