首次孕酮水平對不良妊娠結局的預測價值研究

黃雅琴,鄭偉平,阮雅文

自然流產占妊娠總數的15%左右，流產原因與遺傳、環境、母體因素、內分泌等有關[1-3]。目前已知大多數自然流產發生在妊娠的極早期或孕5～7周，此時B超還未能判斷胚胎的存活，需要患者多次復診多次檢查。本研究回顧性分析早孕婦女首次血清β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮、雌二醇水平與妊娠結局的關系，探索預測不良妊娠結局的孕酮水平臨界點，為臨床早期干預提供循證醫學的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年7月—2013年7月浙江省紹興市人民醫院 浙江大學紹興醫院婦科門診收治的年齡18～45歲早孕婦女為研究對象，為了減少孕齡對妊娠激素水平的影響，選定月經周期在25～32 d，首診時停經時間在4～7周的宮內妊娠婦女，其中先兆流產88例、難免流產93例，隨機選取同時期正常早孕婦女88例為對照組。在檢測血清激素水平前均未使用孕酮類保胎藥物或殺胚胎藥物，本研究經醫院倫理委員會批準及受試者知情同意。

先兆流產組納入標準：停經后β-HCG陽性，出現下腹隱痛和/或少量陰道出血，婦科窺器檢查排除陰道及宮頸因素的出血，排除合并宮頸功能不全、子宮畸形或輔助生育技術妊娠者，隨訪觀察B超探及胎心搏動。難免流產組納入標準：停經后β-HCG陽性，動態檢測血β-HCG水平呈下降趨勢或者B超發現宮內孕囊發育停滯或萎縮。對照組納入標準：停經后β-HCG陽性的健康早孕婦女，無下腹隱痛或陰道出血，隨訪觀察B超探及胎心搏動。

1.2 方法 受試者首診時即抽取靜脈血3 ml，采用化學發光技術檢測血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平。β-HCG最大檢測值為225 000 U/L，大于此值者按225 000 U/L計，雌二醇最大檢測值為3 670 pmol/L，大于此值者按3 670 pmol/L計。根據血β-HCG水平或停經時間確定B超檢查時間，一般在β-HCG>5 000 U/L或停經49 d左右行B超檢查明確宮內妊娠或確定胎兒存活情況，必要時1周后復查B超。

2 結果

2.1 一般資料比較 3組婦女年齡、月經周期、停經時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 3組婦女一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.2 血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較 3組婦女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較,差異均有統計學意義(P<0.01)；其中難免流產組血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平較對照組和先兆流產組均減低，差異有統計學意義(P<0.01)；對照組與先兆流產組比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 3組婦女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比較Table 2 Comparison of serumβ-HCG,P,E2 levels in three groups

注：β-HCG=β人絨毛膜促性腺激素；與對照組比較，*P<0.01；與先兆流產組比較，△P<0.01

2.3 預測不良妊娠結局的血清激素水平臨界值 以血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平為檢驗變量，妊娠結局為狀態變量繪制ROC曲線，ROC曲線下面積分別為0.668、0.940、0.786，95%CI分別為(0.548，0.788)、(0.886，0.995)、(0.681，0.892)(P值分別為0.011、0.000和0.000，見圖1)。血清孕酮預測能力高于β-HCG及雌二醇，當孕酮取值44.8 nmol/L時，預測難免流產的敏感度為90.5%，特異度為86.1%，約登指數為0.766。

注：β-HCG=β人絨毛膜促性腺激素

圖1 血清β-HCG、孕酮、雌二醇預測不良妊娠結局的ROC曲線分析

Figure1 ROC curves of serumβ-HCG,P,E2level in predicting the adverse outcome in early pregnancy

3 討論

3.1 血清激素水平與妊娠結局 β-HCG為妊娠的特異性標志物，受精后第7天就能在孕婦血清和尿中檢測出，其具有促黃體功能，使月經黃體增大成為妊娠黃體，并促進雌激素及孕酮的產生[4]。胚胎源性HCG與胚胎發育、著床潛能相關[5]，正常發育的絨毛分泌大量的HCG,在妊娠5～10周分泌量呈直線上升[6]。本研究結果顯示，難免流產組血清β-HCG水平較對照組和先兆流產組均減低,因此，動態觀察β-HCG增幅對預測妊娠結局有重大意義。

HCG水平高說明滋養細胞活力強，而孕酮水平高體現良好的黃體功能。妊娠早期孕酮主要由卵巢妊娠黃體產生，高濃度的孕酮對增大的子宮起著明顯的鎮靜作用，對維持妊娠至關重要[7]。孕酮的作用與雌激素密切相關，妊娠初期雌二醇水平可以反映優勢卵泡的質量和卵巢黃體的功能，同時雌激素對維持黃體期限有很大作用[8]。正常妊娠在孕4～8周血清雌二醇水平隨著孕周的增加而增加，呈正相關[9-10]。有學者檢測早期胚胎發育停止婦女的血清雌二醇及孕酮水平，并用免疫組織化學方法檢測其蛻膜組織中的雌、孕激素受體，結果發現均較正常早期妊娠減低[11]。本研究結果顯示，孕酮和雌二醇水平在對照組與先兆流產組之間無差異,但難免流產組明顯低于對照組及先兆流產組，需動態觀察血清孕酮和雌二醇水平來鑒別異常妊娠。

3.2 預測不良妊娠結局的血清孕酮水平臨界值 HCG在血循環中的t1/2約37 h，孕酮的t1/2小于10 min。孕酮水平在孕早期相對穩定，呈非孕齡依賴。研究發現約20%的先兆流產為內分泌原因所致(包括黃體功能不足及甲狀腺功能低下)，當孕酮水平降低時，會發生先兆流產或難免流產。本研究亦證明這一點，難免流產婦女的孕酮水平低于正常早孕及先兆流產婦女。國外學者以孕4～7周血清孕酮<12.0 ng/L(1 nmol/L=3.18 ng/L)作為流產的危險因素[12]，杜欣瑩等[13]建議以血清β-HCG、孕酮聯合積分預測非正常妊娠。本研究應用ROC曲線分析，以孕酮水平低于44.8 nmol/L判斷難免流產，敏感度為90.5%，特異度為86.1%。

孕酮還作為一種免疫調節因子，誘導母體對胎兒的免疫耐受[14]，低水平的孕酮提示可能會出現不良妊娠結局(包括異位妊娠和流產)。但孕酮水平個體差異性很大，在本研究中對照組血清孕酮最低水平為20.7 nmol/L，先兆流產組中有首次血清孕酮水平為24.5 nmol/L，經過治療后孕酮上升，最終保胎成功的病例。對于首次孕酮水平偏低的患者，應加強隨診，動態觀察血β-HCG、雌二醇的增幅，盡早對妊娠結局做出預測，以減少患者的復診次數，節約醫療資源。

1 王永霞.復發性自然流產的病因研究進展[J].中國全科醫學,2012，15(9)：3086.

2 許琳，吳玲，林強,等.影響先兆流產妊娠結局的相關因素分析[J].海南醫學院學報，2011，17(5)：653-655.

3 沈茜，張弘，高愛華，等.原因不明復發性流產患者外周血中Th1/Th2型細胞因子水平的研究[J].生殖與避孕,2013,33(9)：591-595.

4 豐有吉,沈鏗.婦產科學[M].2版 北京：人民衛生出版社,2010：39.

5 陳曉燕，李潔，柳欣茹，等.人類胚胎源性HCG與胚胎發育潛能和種植[J].生殖與避孕,2012,32(9)：613-614.

6 劉霓，劉煒培，張羽虹,等.妊娠早期絨毛膜促性腺激素和孕酮的臨床意義分析[J].中國優生與遺傳雜志,2006,14(2)：48-49.

7 Szekeres-Bartho J,Balasch J.Progestagen therapy for recurrent miscarriage [J].Human Reprod Update,2008,14(1)：27-35.

8 Salazar EL，Calzada L.The role of progesterone in endometrial estradiol- and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion[J].Gynecol Endocrinol,2007,23(4)：222-225.

9 朱英哲，徐澤媚，楊曉葵.妊娠早期婦女血清性激素水平與先兆流產的關系[J].中國實驗診斷學,2011,15(10)：1677-1679.

10 高青，王美紅，唐蓉.妊娠4～8周孕婦血清雌二醇水平及其與先兆流產的關系[J].山東大學學報：醫學版,2008,46(9)：884-886.

11 程玲慧，曹云霞.催乳素、孕酮、雌二醇及其受體對早期胚胎發育的影響[J].實用婦產科雜志,2011,27(4)：307-309.

12 Arck PC,Rücke M,Rose M,et al.Early risk factors for miscarriage:a prospective cohort study in pregnant women[J].Reprod Biomed Online,2008,17(1):101-113.

13 杜欣瑩，孫婧，孫紅，等.ROC曲線對妊娠結局預測模式的評價[J].中國優生與遺傳雜志,2011,19(2):73-75.

14 朱杰.孕酮與妊娠關系的研究進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2012,31(2):133-136.