培門冬酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的療效及安全性分析

歐陽周，易平勇，孫中義，黃利軍，賀軍僑

結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)具有侵襲性高、臨床進展快、預后差的生物學特性。一般認為對常規藥物治療抗拒，對放療敏感。主要原因為NK/T細胞淋巴瘤高表達多藥耐藥基因，使多藥耐藥蛋白(P-gp蛋白)含量增高。但是左旋門冬酰胺酶的抗腫瘤效應不受P-gp蛋白的影響，國內外已有研究表明，含左旋門冬酰胺的藥物治療方案對結外NK/T細胞淋巴瘤有效[1-2]。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，目前國內外已經有較多臨床研究將培門冬酶用于急性淋巴細胞白血病的治療[3]，并且療效較好，安全性較高。但其應用于淋巴瘤的報道較少。本研究以吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松聯合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶，并結合放療治療結外 NK/T細胞淋巴瘤，以探討培門冬酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2013年 9月中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院淋巴瘤血液內科收治的28例結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)患者，其中男16例，女12例；年齡18～65歲，中位年齡52歲；病程8～43 d。患者均經病理形態學及免疫組化分型診斷為 NK/T細胞淋巴瘤。納入標準：診斷明確者；無常規化療禁忌證者；無重要臟器嚴重功能不全者；體力狀況ECOG評分<3分者。排除淋巴瘤侵犯腦部患者。按治療藥物的不同將患者分成左旋門冬酰胺酶組(13例)和培門冬酶組(15例)。左旋門冬酰胺酶組中男10例，女3例；年齡18～61歲，中位年齡47歲；病程8～36 d。培門冬酶組中男13例，女2例；年齡25～65歲，中位年齡56歲；病程11～43 d。兩組患者的性別構成、年齡及病程比較，差異無統計學意義(χ2=1.493，P=0.684；t=1.036、0.328，P=0.435、0.582)。

1.2 治療方法 左旋門冬酰胺酶組：吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第 1、8天；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注，第 1天；地塞米松10 mg，靜脈注射，第1～7天；左旋門冬酰胺酶 5 000 U/m2，靜脈滴注，第1～7天。培門冬酶組：將左旋門冬酰胺酶改成培門冬酶2 500 U/m2，靜脈滴注，第 1天；其余藥物用法同左旋門冬酰胺酶組。每3周為 1個治療周期。Ⅰ、Ⅱ期患者放療前至少接受 2～3個周期的藥物治療。兩組均結合放療，放療采用適形調強放療(IMR)，原發腫瘤浸潤部位大體腫瘤體積(GTV)推量(DT)56 Gy/28 F，雙上頸照射GTV 46 Gy/23 F。放療后繼續完成藥物治療，共計6個周期。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6個周期的藥物治療后達到完全緩解(CR)或僅有單一殘留病灶者需給予淋巴瘤受累野放療。藥物治療結束后48 h內應給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF )300 μg 和白介素11(IL-11)1.5 mg皮下注射，共6～8 d，預防白細胞計數下降。

1.3 觀察指標 患者完成全部藥物治療和放療后進行療效評價和不良反應分析。采用 WHO 實體瘤療效判定標準[4]將近期療效分為CR:所有病變的影像學和生物學檢查顯示異常消失，無新病灶；部分緩解(PR):病變減少>50%,且無新病灶；穩定(SD)：病變無明顯變化，病變增大<25%，或者減少<50%；疾病進展(PD):出現新的病灶,或原病灶增大≥25%,或在治療期間原來最小病灶增加≥50%。將 CR+PR 定義為有效(RR),將SD+PD 定義為無效(NR)。不良反應按WHO統一分度標準[4]分為 0～4度。比較兩組藥物治療有效率及不良反應發生率。

1.4 統計學方法 使用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者有效率的比較 28例患者的總有效率為89.3%(25/28)。左旋門冬酰胺酶組有效率為84.6%(11/13)，培門冬酶組有效率為93.3%(14/15)，差異無統計學意義(χ2=0.553，P=0.457，見表1)。

表1 兩組患者療效比較(例)

Table1 Comparison of efficacy between the two groups

組別例數CRPRSDPD左旋門冬酰胺酶組1310102培門冬酶組1513101

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=穩定，PD=疾病進展

2.2 兩組患者不良反應的比較 22例 (78.6%)患者完成全部治療，2例(7.1%)Ⅳ期患者經藥物治療后未能達到放療指征，2例(7.1%)患者病情進展放棄治療，1例(3.6%)患者肺部感染死亡，1例(3.6%)患者腸穿孔死亡。左旋門冬酰胺酶組患者3～4度消化道反應、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、過敏反應的發生率均高于培門冬酶組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組3～4度粒細胞計數下降、3～4度血小板計數下降、3～4度肝功能損害發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

3 討論

結外NK/T細胞淋巴瘤單純放療總有效率可以達到 80%，CR率為40%，而接受單純放療的患者復發率約為50%[5-6]。目前全球各研究中心關于結外NK/T細胞淋巴瘤的治療共識是：(1)局限期病變(Ⅰ、Ⅱ期)主要采用以擴大淋巴瘤受累野放療為主的放化療綜合治療，5年生存率可達到50%～90%；(2)進展期病變(Ⅲ、Ⅳ期)主要采取以化療為主的治療方法，配合或者不配合放療，中位生存期為1年。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南中將左旋門冬酰胺酶為基礎的化療結合放療列為結外NK/T細胞淋巴瘤的一線治療方案。左旋門冬酰胺酶可以水解血清中的門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細胞缺少必要的氨基酸，使 DNA、RNA及蛋白質的合成受到抑制，從而發揮抗腫瘤作用。淋巴瘤細胞因不含門冬酰胺合成酶而不能合成門冬酰胺，左旋門冬酰胺酶能消耗血清內的門冬酰胺，從而引起淋巴瘤細胞缺乏門冬酰胺，使蛋白質合成受阻而死亡。左旋門冬酰胺酶的作用機制獨特，療效確切，但由于過敏反應及其他不良反應，安全性較差，限制了其在臨床上的應用。培門冬酶是一種對門冬酰胺酶進行聚乙二醇化學偶聯修飾后的新型門冬酰胺酶制劑，其t1/2為左旋門冬酰胺酶的4～6倍，因此相對于左旋門冬酰胺酶具有作用時間長、臨床使用方便等優點。此外，培門冬酶免疫源性低，不易發生過敏反應，使用更安全，即使對于應用左旋門冬酰胺酶過敏者仍可應用培門冬酶治療。

表2 兩組患者不良反應發生率的比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of incidences of adverse reactions between the two groups

GEMOX方案(吉西他濱、奧沙利鉑)是目前非霍奇金淋巴瘤常用的二線治療方案，其中吉西他濱和奧沙利鉑對于非霍奇金淋巴瘤均有效。本研究應用培門冬酶或左旋門冬酰胺酶聯合GEMOX方案及地塞米松組成GELOXD方案(吉西他濱、奧沙利鉑、培門冬酶或左旋門冬酰胺酶、地塞米松)治療結外NK/T細胞淋巴瘤患者28例，兩組臨床有效率相當。提示培門冬酶與左旋門冬酰胺酶在治療結外NK/T細胞淋巴瘤時均具有較好的臨床效果。中山大學腫瘤防治中心王志輝等[7]應用GELOX方案治療Ⅰ/Ⅱ期結外 NK/T細胞淋巴瘤的 CR率為70.2%，序貫放射治療后達到100%。本研究中22例(78.6%)患者進行 1個周期的藥物治療后就可達到縮小放療野及減輕放療毒性的效果。提示在放療的基礎上加用全身藥物治療，對于清除早期微小轉移瘤及降低單純放療復發率有一定作用。

本研究結果顯示，左旋門冬酰胺酶組患者的3～4度消化道反應、高血糖、過敏反應的發生率均高于培門冬酶組。提示對左旋門冬酰胺酶組患者需要更加積極地行抗嘔吐及營養支持治療，培門冬酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤的安全性好于左旋門冬酰胺酶。本研究還發現，兩組3～4度粒細胞計數、血小板計數下降的發生率均較低。這可能與藥物治療結束后48 h內使用G-CSF、IL-11預防白細胞計數下降有關。

門冬酰胺酶制劑的骨髓抑制作用較低，該方案的血細胞下降主要與吉西他濱和奧沙利鉑有關。左旋門冬酰胺酶組有1例患者合并骨髓受侵，藥物治療后由于出現4度粒細胞計數下降合并肺部感染，導致急性呼吸衰竭死亡；另外1例患者是回腸NK/T細胞淋巴瘤，藥物治療后出現腸穿孔死亡。在左旋門冬酰胺酶治療結外NK/T細胞淋巴瘤時，69.2%的患者在接受1～3次治療后出現過敏反應或者皮試陽性，而無法繼續使用其治療。而使用培門冬酶治療的患者極少出現過敏反應，使用前不需做藥物過敏原皮試。但仍有極少數患者可發生過敏反應，給藥時應必備常見的搶救藥物及設備，使用前可給予地塞米松預防過敏反應的發生。本研究發現，僅有1例有多重藥物過敏史的患者對培門冬酶過敏，有2例患者對左旋門冬酰胺酶過敏出現皮膚反應，7例患者在接受1～2次左旋門冬酰胺酶治療后皮試陽性。而大劑量激素的應用能減少門冬酰胺酶抗體的形成，從而可減少過敏反應的發生。因此，在GELOXD方案中加入地塞米松既可以殺滅淋巴瘤細胞，又可以減少過敏反應的發生[8]。

在國外臨床研究中門冬酰胺酶制劑均有可能引發急性胰腺炎，發生率最高達到10%[9]。本研究中未發生該類不良反應，但是在接受左旋門冬酰胺酶治療的患者中有3例出現糖代謝紊亂，其中1例出現高滲性昏迷，經過積極胰島素及補液治療后恢復正常，另有2例出現一過性血糖升高；而培門冬酶組中未發生糖代謝紊亂。國內多中心研究報道，左旋門冬酰胺酶在治療疾病時的高血糖發生率略高于培門冬酶[10]。使用門冬酰胺酶制劑需要定期監測凝血指標及纖維蛋白原定量，當遇有嚴重的凝血功能改變時，可以及時輸注纖維蛋白原、凝血酶原復合物或血漿來迅速糾正凝血功能的異常狀態，以避免臨床發生出血癥狀?？傊?，培門冬酶聯合GEMOX方案及地塞米松組成GELOXD方案治療結外NK/T細胞淋巴瘤近期臨床效果較好，能較快縮小腫瘤并改善癥狀；且其不良反應較輕，耐受性好，相比左旋門冬酰胺酶使用更安全。但本研究樣本量較少，觀察時間較短，其遠期療效及安全性如何，還需要擴大樣本量進行深入的臨床觀察。

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2 Yamaguchi M,Suzuki R,Kwong YL,et al.Phase I study of dexamethasone,methotrexate,ifosfamide,L-asparaginase,and etoposide(SMILE) chemotherapy for advanced-stage,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma and leukemia[J].Cancer Sci,2008,99(5):1016-1020.

3 Silverman LB,Supko JG,Stevenson KE,et al.Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia [J].Blood,2010,115(7)：1351-1353.

4 Seki R,Ohshima K,Fujisaki T,et al.Prognostic impact of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era [J].Cancer Sci,2009,100(10):1842-1847.

5 Kim GE,Lee SW,Chang SK,et al.Combined chemotherapy and radiation versus radiation alone in the management of localized angiocentric lymphoma of the head and neck[J].Radiother Oncol，2001，61(3)：261-269.

6 You JY,Chi KH,Yang MH,et al.Radiation therapy versus chemotherapy as initial treatment for localized nasal natural killer NK /T- cell lymphoma:a single institute survey in Taiwan[J].Ann Oncol,2004，15(4)：618-625.

7 王志輝,夏忠軍,李蘇,等.吉西他濱聯合奧沙利鉑及左旋門冬酰胺酶對Ⅰ/Ⅱ期結外NK/T細胞淋巴瘤的近期療效及安全性分析[J].廣東醫學,2011,32(2):240-242.

8 Douer D,Yampolsky H,Cohen LJ,et al.Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].Bloood,2007,109(7)：2744-2750.

9 Oettgen HF,Stephenson PA,Schwartz MK,et al.Toxicity of E.coli L-asparaginase in man [J].Cancer,1970,25(2)：253-278.

10 劉芳,鄒堯,張麗,等.培門冬酶治療兒童初發急性淋巴細胞白血病的遠期療效[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2010,15(6):254-257.