替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析

李 江，劉文嫻，趙一楠，任燕龍

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，其聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療已成為急性冠脈綜合征(ACS)及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后的指南性治療。但不同的患者對于氯吡格雷的反應存在差異，部分患者在應用氯吡格雷過程中并未減少缺血性心、腦血管事件的發生，也被稱為氯吡格雷抵抗(CR)[1]。替格瑞洛是新型抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12受體，從而抑制血栓形成，已有資料顯示，替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的血小板抑制率[2]。對于PCI術后的氯吡格雷抵抗患者，替格瑞洛的療效如何？本研究首先篩選出對氯吡格雷抵抗的患者，然后通過檢測血小板聚集率來觀察替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續入選2013年5月—2013年9月我院門診就診的PCI術后患者，納入標準為：(1)18周歲以上男性或非妊娠婦女；(2)服用氯吡格雷75 mg/d，≥7 d；(3)PCI術后1年內的冠心病患者。排除標準：(1)血小板計數>450×109/L或<100×109/L；(2)同時應用華法令、潘生丁、西洛他唑藥物者；(3)肝腎功能不全者；(4)既往有腦出血患者；(5)既往應用阿司匹林聯合氯吡格雷治療時曾出現以下主要出血的患者〔根據PLATO主要出血定義[2]：主要出血包括致死性出血、顱內出血、伴有心包填塞的心包內出血、出血導致的低血容量性休克或嚴重低血壓并需用升壓藥或手術治療、血紅蛋白水平下降≥5.0 g/dl或至少需要輸注4個單位紅細胞；導致有臨床意義的殘疾的出血(例如眼內出血伴永久性失明)，或伴有血紅蛋白至少下降3.0 g/dl但<5.0 g/dl的出血，或者需要輸注2～3個單位紅細胞的出血。次要出血包括：任何需要醫學干預但不符合主要出血標準的出血〕。所入選患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 篩選氯吡格雷抵抗患者 2013年5—9月我院門診就診的PCI術后患者512例，采用比濁法測定血小板聚集率，根據血小板聚集率篩選出氯吡格雷抵抗患者88例(5 μmol/L ADP誘導的血小板聚集率>50%[3])。

1.2.2 分組方法 采用隨機數字表法將88例氯吡格雷抵抗患者按1∶1原則隨機分為氯吡格雷組43例、替格瑞洛組45例。氯吡格雷組繼續使用氯吡格雷75 mg/d；替格瑞洛組將氯吡格雷更換為替格瑞洛(90 mg，2次/d)，余治療不變，觀察7 d。

1.2.3 觀察項目 (1)治療7 d前、后血小板聚集率的變化，包括值的變化及達標率(血小板聚集率達標的定義：5 μmol/L ADP誘導的血小板聚集率<50%)。(2)治療7 d內出血性事件(依據PLATO出血分級[2])。

1.3 儀器、試劑及藥物

1.3.1 儀器 普利生(PRECIL)LBY-NJ四通道血小板聚集儀。

1.3.2 試劑 血小板聚集誘導劑二磷酸腺苷(ADP)由北京鼎國生物技術有限責任公司生產，終濃度為5 μmol/L。

1.3.3 血小板聚集率檢測 患者空腹抽取肘靜脈血2.7 ml為檢測血樣，留置在抗凝真空管中(質量分數為3.18%的枸櫞酸鈉按1∶9比例配比)，2 h內用比濁法測定ADP誘導的血小板聚集率。

1.3.4 藥品 氯吡格雷(波立維，法國賽諾菲公司，75 mg/片)；替格瑞洛(倍林達，英國阿斯利康公司，90 mg/片)。

2 結果

2.1 氯吡格雷抵抗患者篩選情況 512例PCI術后患者中男318例，女194例。通過檢測血小板聚集率，篩選出氯吡格雷抵抗患者88例，占17.2%。

2.2 兩組患者基線資料 88例氯吡格雷抵抗患者分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，兩組患者臨床特征差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.3 調整藥物前后兩組患者血小板聚集率比較 治療后替格瑞洛組血小板聚集率低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.01)。替格瑞洛組血小板聚集率下降幅度較氯吡格雷組高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療7 d后替格瑞洛組血小板聚集率達標率高于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.4 出血性事件 替格瑞洛組及氯吡格雷組在試驗過程中均無主要出血。次要出血兩組各有1例，且均為皮膚黏膜出血，程度較輕，不影響藥物應用。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；▲為t值，☆為χ2值

表2 兩組患者血小板聚集率比較

注：▲為t值，☆為χ2值

3 討論

血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，對于PCI術后患者，阿司匹林聯合氯吡格雷已成為經典的抗血小板治療。但由于個體的差異，不同患者對氯吡格雷的反應不同，部分患者出現氯吡格雷抵抗現象。導致氯吡格雷抵抗的原因尚不明確，個體差異及基因多態性可能是原因之一[4]。氯吡格雷作為無活性的前體藥物，需在肝臟內轉化成活性代謝產物后才能發揮抗血小板作用，而肝臟細胞色素同工酶則是這一過程中的關鍵物質。研究顯示，細胞色素同工酶CYP2C19功能異常的基因多態性是導致氯吡格雷抵抗的重要原因，雖然在CYP2C19異常的雜合子患者中，增加氯吡格雷劑量能進一步增強血小板抑制，但在CYP2C19異常的純合子患者中增加氯吡格雷劑量仍不能增加血小板抑制率[5]，2009年美國食品藥品監督管理局也曾建議對氯吡格雷代謝率低的患者可增加氯吡格雷的劑量或換用其他抗血小板藥物[6]，故本研究旨在探討替格瑞洛是否能克服PCI術后患者的氯吡格雷抵抗問題。

氯吡格雷抵抗的臨床事件與實驗室檢查反映的血小板低抑制率是否相關？雖然兩者間的相關性還有爭議，但目前確實已有一些實驗手段能反映血小板的聚集功能，包括血小板聚集實驗、血小板黏附實驗等，在一定程度上可能提示氯吡格雷抵抗，且研究發現實驗室所表現出的血小板低抑制率與臨床事件(包括支架內血栓、再發心肌梗死等)相關[7-8]。以ADP誘導的血小板聚集率實驗是檢測血小板聚集功能的方法之一，雖然較簡單，但其操作簡便、費用低廉，在質控嚴格的前提下，臨床上可快速檢測出對ADP受體拮抗劑反應不佳的患者[9]，故本研究采用以ADP誘導的血小板聚集率來反映ADP受體拮抗劑的療效。本研究通過測定血小板聚集率的方法，從512例PCI術后患者中篩選出氯吡格雷抵抗患者88例，且入選患者均規律應用氯吡格雷75 mg/d，故血小板低抑制情況確實存在，發生率與報道相似[10]。

對于氯吡格雷抵抗患者的抗血小板治療，目前還在探索中。替格瑞洛是一種新型藥物，是環戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12受體(ADP受體亞型)而減少血栓的形成。ONSET/OFFSET、PLATO等研究顯示，替格瑞洛具有強效的抗血小板作用，且起效快、個體差異小[2，11]，在實驗室檢測及缺血性事件等方面較氯吡格雷均具有一定的優勢；RESPOND研究顯示，對于氯吡格雷低反應的患者，接受替格瑞洛治療后血小板抑制率較氯吡格雷治療后明顯提高[12]。本研究顯示，對于氯吡格雷抵抗的患者，應用替格瑞洛治療后，不僅血小板聚集率數值較氯吡格雷組下降明顯，且治療達標率也明顯提升。故從實驗室角度來看，替格瑞洛較氯吡格雷有更強的抗血小板作用，在一定程度上克服了氯吡格雷抵抗患者的血小板低抑制率。

出血是抗血小板治療時的主要并發癥之一，替格瑞洛具有更強的抗血小板作用，是否會導致出血增加呢？PLATO研究顯示，對于主要出血(包括致死性出血及危及生命的出血等)，替格瑞洛較氯吡格雷無明顯增加，僅在非冠狀動脈旁路移植術(CABG)相關出血方面有所增加[2]。本研究顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組出血并發癥均較低(無主要出血，次要出血也無明顯差異)，具有相似的安全性。本研究出血發生率較低的原因可能與樣本量較小、觀察時間較短等有關，也可能與入選患者出血風險相對較低有關(既往曾有腦出血的患者、既往應用阿司匹林聯合氯吡格雷時曾發生過主要出血的患者未入選本研究)。

綜上所述，在本研究中，對于PCI術后的氯吡格雷抵抗患者，將氯吡格雷更換為替格瑞洛后，能進一步降低血小板聚集率、增強血小板抑制率，而出血并發癥無明顯增加，故替格瑞洛是克服氯吡格雷抵抗的選擇之一。但樣本量較小，跟蹤隨訪時間較短，且未觀察缺血性臨床事件等硬終點，是本研究的局限。

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