米非司酮對減少子宮肌瘤術后再復發的探討

楊 柳，何順之，黃曉燕

(山東省威海市立醫院婦科 264200)

子宮肌瘤是臨床育齡婦女最常見的良性腫瘤，其發病率約為25%[1]。多發于30～50歲婦女，但近年來有年輕化趨勢，目前臨床常采用保留子宮肌瘤切除術的治療方法，但術后復發率高[2]，完全的子宮切除術是預防其復發的主要方法，但不適用于想要保留生育能力的年輕婦女，因此，安全有效地預防子宮肌瘤術后復發的治療手段成為公眾關注的熱點。本研究回顧性分析本院60例子宮肌瘤患者的臨床資料，在肌瘤切除術后應用米非司酮輔助治療預防子宮肌瘤復發療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2010年1月至2012年1月收治的120例子宮肌瘤患者的臨床資料，均符合《婦產科學》中子宮肌瘤的診斷標準，并經B超或CT掃描確診，所有患者排除肝、腎功能異常及其他惡性并發疾病，宮頸及子宮內膜無惡性病變。患者年齡29～54歲，平均(42.2±5.4)歲；病程3個月至3年，平均(10.2±4.2)個月；平均孕次(2.1±1.3)次；患者入院前均未接受米非司酮及其他相關抗癌藥物治療，按入院順序平均分為兩組，每組各60例，兩組患者年齡、病程、孕次、腫瘤病變程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 120例患者入院后均行子宮肌瘤剔除術，觀察組患者術后服用米非司酮輔助治療，每天1次，連續服用1個月為1個療程，共治療3個療程。對照組不予以米非司酮輔助治療。

1.2.2 評價指標 所有患者在術后3個月行B超檢查子宮恢復狀況及常規肝、腎功能檢查，分別在術后1、12個月于卵泡后期測定血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)及孕酮等3項激素水平，隨訪期間出現閉經的患者按時間推算其近月經中期，并記錄兩組患者治療后的復發率及治療期間的不良反應發生率。

2 結 果

2.1 兩組患者術后6個月及12個月的子宮肌瘤復發情況 觀察組患者術后12個月的總復發率為3.3%，明顯低于對照組16.7%，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者術后6、12個月的子宮肌瘤復發情況比較

2.2 兩組患者卵泡后期FSH、E2及孕酮3項激素水平比較 分別于術后1、12個月測定兩組患者的卵泡后期激素水平變化，觀察組在服用藥物期間卵泡后期FSH、E2及孕酮3項激素水平較對照組明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；術后12個月時，其卵泡后期性激素水平恢復到與對照組相當，見表2。

表2 兩組患者卵泡后期FSH、E2及孕酮3項激素水平比較

-：無數據。

2.3 兩組患者不良反應發生情況 兩組患者子宮肌瘤切除術后未表現出明顯并發癥，觀察組患者服藥期間部分出現輕微不良反應，其中惡心、食欲缺乏10例(16.7%)，頭暈頭痛4例(6.7%)，心悸乏力3例(5.0%)。所有不良反應癥狀在停藥后自然恢復正常。服藥期間閉經患者停藥后3～6個月恢復正常。

3 討 論

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是由單個子宮平滑肌細胞克隆而來的腫瘤，其發病機制尚不明確。有研究表明，雌激素和孕激素水平的上升與子宮肌瘤的發生和發展有著密切的關聯，大量的雌激素對未成熟的子宮平滑肌細胞長期刺激，促使其增長增生成子宮肌瘤[3-4]。孕激素一方面刺激子宮肌瘤細胞壁上的雌激素受體(ER)，對其起到協同作用，另一方面通過提高上皮生長因子樣蛋白和上皮生長因子受體的含量，間接刺激子宮肌瘤細胞的生長和增殖[5-6]。因此，有效的抑制ER及孕激素受體(PR)是徹底根治子宮肌瘤并預防復發的有效途徑[7]。

米非司酮為一種新型合成類固醇，是孕酮的結構類似物，對孕酮受體起到拮抗作用[8]，由于其與PR具有更強的親和力，與孕酮爭奪受體，從而使PR發生差異性結構改變，使PR與熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)的結合作用增強，覆蓋于PR結構上與DNA的結合區，影響PR與DNA上孕酮效應因子的結合，導致其失去轉錄激活功能，不能合成蛋白質，卻以絕對優勢占據著PR，對孕酮起著競爭性的抑制作用[9-10]，是臨床保守治療子宮肌瘤的首選藥物。女性月經周期中內分泌激素調節是一個多變而復雜的過程，通過下丘腦、垂體與卵巢之間相互調節、相互影響，共同形成一個完整而又協調的神經內分泌系統，即下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovary axis，H-P-O軸)，在青春期時該軸成熟，下丘腦的弓狀核以60～90 min的脈沖式分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，使腺垂體也以相應的脈沖式分泌FSH、促黃體生成素(LH)，進而刺激卵巢內卵泡的生長發育并分泌E2、孕酮，卵巢分泌的性激素對GnRH、FSH、LH的合成具有反饋作用，當E2為小劑量時對下丘腦產生負反饋，抑制GnRH、FLH和LH的分泌，當E2為大劑量時對下丘腦和垂體可同時具有正負反饋作用，而孕酮對下丘腦僅有負反饋作用，當排卵后孕酮升高時，可以抑制下丘腦GnRH的分泌，進而FLH、LH的分泌減少[11]。本研究結果顯示，觀察組患者術后12個月內的復發率僅為3.3%，明顯低于對照組16.7%；同時術后1、12個月測定兩組患者的卵泡后期激素水平變化中，觀察組在服用藥物期間卵泡后期FSH、E2及孕酮3項激素水平較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；但在術后12個月時，其卵泡后期性激素水平恢復到與對照組相當。該結果充分說明，米非司酮主要作用機制為破壞H-P-O，抑制卵巢功能，使其形成一種無周期性激素模式，體內的雌激素被維持在濾泡的早期水平，從而內源性孕激素缺乏，激素依賴性的肌瘤不能得到性激素的有效刺激，逐漸萎縮達到治療并預防復發的目的[12]。在服藥治療期間所有患者出現短暫性閉經，但停藥后月經恢復正常，且用藥期間僅部分患者出現輕微頭暈、惡心、食欲缺乏等不良反應，一段時間后自然好轉，無需停藥[13]。另外，藥物治療子宮肌瘤普遍存在停藥后復發的缺點，故米非司酮目前尚不能完全替代手術治療。但由于其存在可明顯縮小肌瘤體積、糾正貧血、減輕盆腔充血等的特點，適合術前用藥，特別是對于嚴重貧血而不能馬上進行手術的患者[14-15]。

總之，米非司酮作為子宮肌瘤切除術后的輔助治療藥物，能有效預防術后復發，不良反應較小，療效安全可靠，值得推廣應用。

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