替羅非班對心肌梗死患者B型腦鈉肽及動脈血流情況的影響

李 靖,王 艷,周 帥,黃克鈞

(河南省胸科醫院心內科，鄭州 450008)

經皮冠狀動脈介入術(PCI)能迅速開通閉塞的動脈，挽救心肌，保護心功能，是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)患者最為理想的方法[1]。臨床研究表明，直接PCI術并不能完全治愈缺血心肌，而血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可作為治療ASTEMI患者的輔助藥物，能進一步改善臨床效果和預后情況[2]。糖尿病(DM)合并ASTEMI患者的血小板體積大、黏附性強，容易造成微血管栓塞。替羅非班可阻斷纖維蛋白原與GP Ⅱb/Ⅲa受體的特異性結合，從而抑制血小板聚集，改善PCI術后冠狀動脈血流以及B型腦鈉肽(BNP)水平[3]，但PCI術后應用替羅非班時間長短與PCI術后臨床療效及預后的關系尚未明確。因此，本研究對80例DM合并ASTEMI行PCI治療的患者，靜脈滴注替羅非班氯化鈉12～36 h，并觀察其臨床療效及預后情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2009年1月至2012年12月80例DM合并ASTEMI行PCI治療的患者，80例患者均符合2001年實行《急性心肌梗死診斷和治療指南》標準。納入標準：既往有DM病史合并ASTEMI需進行PCI手術，術前橈動脈造影證實ASTEMI患者相關動脈血流分級為心肌梗死溶栓治療(TIMI)分級0～1級。排除標準：ASTEMI發病時間大于12 h，急性非ST段抬高型心肌梗死，半年內曾接受冠狀動脈病變相關手術者或存在3支冠狀動脈病變患者(狹窄程度超過75%)。80例患者按靜脈滴注替羅非班氯化鈉的時間(12、24、36 h)分為A、B、C組(統稱替羅非班組)。A組25例，男14例，女11例，年齡56～72歲，平均(62.75±8.12)歲，入院血糖(9.71±3.57)mmol/L，DM病程6～23年，平均(13.45±6.75)年，梗死相關動脈：前降支14例，回旋支2例，右冠狀動脈9例。B組27例，男15例，女12例，年齡53～75歲，平均(66.12±9.22)歲，入院血糖(10.10±4.63)mmol/L，DM病程7～21年，平均(12.67±5.83)年，梗死相關動脈：前降支15例，回旋支2例，右冠狀動脈10例。C組28例，男15例，女13例，年齡52～78歲，平均(67.10±9.54)歲，入院血糖(10.12±5.12)mmol/L，DM病程7～26年，平均(15.65±8.05)年，梗死相關動脈：前降支15例，回旋支3例，右冠狀動脈10例。另選取同期行PCI手術的ASTEMI患者30例，男16例，女14例，年齡55～82歲，平均(64.75±11.10)歲，入院血糖(9.80±6.30)mmol/L，DM病程6～28年，平均(14.55±7.95)年，梗死相關動脈：前降支16例，回旋支3例，右冠狀動脈11例。4組性別、年齡、DM病程等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者行冠狀動脈造影前服用氯吡格雷和阿司匹林各300 mg，橈動脈成功穿刺后，注射3 000 U肝素，同時替羅非班組快速靜脈注射10 μg/kg替羅非班氯化鈉注射液(武漢遠大制藥集團有限公司)，隨之以0.15 μg/(kg·min)持續靜脈滴注12、24、36 h，對照組則注射等量的0.9%氯化鈉。替羅非班組和對照組于PCI術前再次注射100 U/kg肝素，術后追加500～7 00 U/h肝素(根據其凝血酶時間，維持對照值為1.5～2.0)。術后口服100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，每天1次，服用1年以上。

1.2.2 觀察指標 (1)TIMI血流分級[4]：TIMI 0級為血管呈完全閉塞狀態，造影劑不能通過梗死相關病變(IRL)；TIMI 1級為造影劑能通過IRL，但無法將血管完全充盈；TIMI 2級為造影劑能充盈整個血管，但血流速度較正常血流速度慢；TIMI 3級為血管正常充盈，血流速度正常。(2)TIMI心肌灌注分級[5]:0級為無心肌顯影或造影劑密度；1級為少量心肌顯影或低造影劑密度；2級為中度心肌顯影或造影劑密度；3級為正常心肌顯影或造影劑密度。(3)術后出血事件分級標準[6]：輕度出血為血小板計數50 000～100 000/mm3；中度出血為血小板計數20 000～<50 000/mm3；重度出血為血小板計數小于20 000/mm3。

2 結 果

2.1 PCI術后各組TIMI血流分級及心肌灌注分級比較 PCI術后替羅非班組TIMI血流達3級者與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；A、B、C組的TIMI心肌灌注分級達3級率為88.00%，85.18%、85.71%，均顯著高于對照組的73.33%(P<0.05)，其中A、B、C組的TIMI血流、TIMI心肌灌注分級達3級率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 術后各組TIMI血流分級及心肌灌注 分級比較[n(%)]

*:P<0.05,與對照組比較。

2.2 各組治療前、后的血漿BNP水平比較 各組治療前的血漿BNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，但A、B、C組治療后7、30 d的BNP水平分別為(250.55±78.33)、(246.32±75.48)pg/mL和(244.12±77.14)pg/mL，較同期對照組的(312.77±89.44)pg/mL明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；而A、B、C組治療后30 d的BNP水平分別為(184.41±48.82)、(181.65±50.11)pg/mL和(174.32±46.12)pg/mL，顯著低于同期對照組的(241.49±52.21)pg/mL(P<0.05)；但A、B、C組術后7、30 d的血漿BNP值比較，差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 各組治療前后的血漿BNP水平比較

*:P<0.05,與對照組比較。

2.3 各組治療后的出血情況比較 替羅非班組出血事件的發生率為18.75%(15/80)，明顯低于對照組56.67%(17/30)，替羅非班組中C組的出血發生率最高，為35.71%(10/28)，明顯高于A、B組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組治療后的出血情況比較

*：P<0.05，與對照組比較；▲：P<0.05，與C組比較。

2.4 各組心臟不良事件的比較 PCI術后3個月隨訪中，替羅非班組發生心臟不良事件的概率為16.25%(13/80)，其中A組為16.00%(4/25)，B組為14.82%(4/27)，C組為17.82%(5/28)，較對照組的26.67%(8/30)均明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；但A、B、C組發生心臟不良事件的概率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 各組心臟不良事件的比較

*:P<0.05,與對照組比較。

3 討 論

ST段抬高型心肌梗死患者是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，血栓迅速形成，以致動脈內血流量急劇減少，最終導致心肌梗死。所以ASTEMI治療的關鍵就是恢復冠狀動脈血流運輸的通暢性，恢復心肌供血[7]。研究表明，DM患者有以下病征：(1)血小板分布密度異常增高，體積也逐漸增大，同時GPⅡb/Ⅲa受體增加，使得血小板的黏附性、聚集性大大增強，血液長期處于高凝狀態，形成血栓；(2)健康人血管內皮具有一定的抗凝血作用，而DM患者的血管內皮功能往往因為患者血液中的血糖值過高而失活[8]；(3)DM患者因過度氧化應激及炎性反應，導致冠狀動脈痙攣和血栓出現[9]。由于DM患者存在以上多種病征，因此，DM合并ASTEMI患者直接行PCI術的療效往往不甚滿意。大量醫學研究表明，抑制GPⅡb/Ⅲa受體活性可有效改善冠狀動脈的血流和心肌灌注情況，改善預后[10]。但關于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑劑量對DM合并ASTEMI患者BNP水平及動脈血流情況的影響就甚少報道。

本研究結果發現，替羅非班組與對照組治療后的心功能差異不明顯，但在PCI術后的冠狀動脈造影中，替羅非班組TIMI 3級心肌灌注率卻明顯高于對照組，這提示替羅非班有助于DM合并ASTEMI患者PCI術后心肌灌注恢復。其可能原因為：PCI術后采用替羅非班有利于TIMI血流的恢復，使得短期靶血管重建，從而有利于血流灌注恢復。Safian[11]研究表明，在使用替羅非班的基礎上增加冠狀動脈內用藥，可進一步改善患者的心肌灌注功能，且提高患者的生存率。本次研究結果與Safian[11]研究大致一致。本研究結果還發現，替羅非班可明顯降低患者血漿的BNP水平，改善心功能，其原因可能涉及以下方面：(1)替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，它可通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列搶占GPⅡb/Ⅲa受體，從而降低纖維蛋白原與受體結合的活性，起到一定的抗血栓作用[12]；(2)PCI術后因血管內皮細胞受損產生一系列的炎性反應，釋放大量的炎性介質，而替羅非班可抑制部分炎性因子的表達，從而減輕炎性反應的程度；(3)替羅非班可抑制因心功能障礙而被激活的利鈉肽系統，減輕心室負荷，從而在最大程度上減少BNP釋放。PCI術后3個月隨訪中，替羅非班組發生心臟不良事件的概率為16.25%，較對照組的26.67%明顯下降，而出血事件的發生率為18.75%，明顯低于對照組，其中A、B、C 3組的出血發生率比較中以C組最高，為35.71%。傳統觀點認為，出血與患者自身的年齡、性別、腎功能密切相關，在肝素基礎上使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可增加出血的發生[13]。但從本研究的結果不難看出，出血增加還與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的使用時間有關。在上述觀點提到，替羅非班可降低血小板聚集的能力，加之用藥中采用阿司匹林和氯吡格雷，進一步加強替羅非班的抗凝血能力，因而增加了出血的發生。而在臨床應用中，持續靜脈滴注替羅非班12、24、36 h的臨床療效相同，但12 h的出血更少，所以12 h是靜脈滴注替羅非班最佳持續時間。由于本研究各組的例數不多，隨訪時間短，故需擴大樣本數和延長隨訪時間作進一步調查。

綜上所述，替羅非班能明顯改善ASSTEMI患者PCI術后的動脈血流情況，避免心功能的受損，減少心臟不良事件發生，改善預后。短時間的靜脈滴注替羅非班可達到同樣療效，甚至可減少出血事件的發生。

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