丹參酮ⅡA、苦參素聯合治療對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標的影響

毛忠懿，肖敏，吳雄健，陶立剛

（1.贛南醫學院第一附屬醫院質控科，江西贛州341000；2.定南縣婦幼保健院內科，江西定南341900）

肝纖維化是慢性乙型肝炎（簡稱慢性乙肝）患者發展到肝硬化的一個必經步驟。早期肝纖維化是能夠控制的和可逆的過程［1-2］，阻斷和逆轉肝纖維化的發展，可直接影響患者的預后。2012年8月至2013年6月，贛南醫學院第一附屬醫院采用丹參酮ⅡA聯合苦參素治療慢性乙肝患者70例，均取得了滿意的效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇在本院治療的慢性乙肝患者70例，均符合2000年9月第十次全國病毒性肝炎會議修訂的診斷標準［3］。其中男40例，女30例，年齡20～68歲，平均44歲，病程2年～11年，平均6年。均排除其他肝炎病毒感染。將70例患者按隨機數字表法分為2組，丹參酮ⅡA組（34例）和聯合用藥組（36例）。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均給予抗病毒、免疫及護肝等的基礎治療，即口服維生素、護肝片，靜脈滴注門冬氨酸鉀鎂、維生素K1，必要時輸注白蛋白、血漿等。丹參酮ⅡA組給予丹參酮ⅡA注射液（上海第一生化藥業有限公司，批號：120516）60 mg加入5%GS 250 mL中靜脈滴注，每日1次，1個月為1個療程。聯合用藥組：丹參酮ⅡA注射液用法同丹參酮ⅡA組；苦參素注射液（湖南五洲通藥業有限責任公司，批號：120625）0.6 g加入5%GS 250 mL中靜脈滴注，每日1次，1個月為1個療程。

1.3 檢測指標與檢測方法

于治療前及治療1個月后檢測血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白；采用放射免疫法檢測肝纖維化指標：透明質酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN），Ⅲ型前膠原肽（PⅢP），Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。所有試劑均購自上海海軍研究所，按試劑說明書進行檢測。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者治療前后肝功能變化的比較

2組治療前肝功能各項指標比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療1個月后聯合用藥組ALT、AST及TBIL均明顯低于丹參酮ⅡA組，白蛋白明顯高于丹參酮ⅡA組（均P＜0.01）。見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能變化的比較±s

表1 2組患者治療前后肝功能變化的比較±s

*P＜0.01與丹參酮ⅡA組比較。

ALT/AST/TBIL白蛋白（U·L-1）（U·L-1）c/(μmol·L-1)ρ/(g·L-1)聯合用藥組36治療前306.2±76.7210.2±48.145.7±22.526.3±0.7治療1個月53.2±20.9*46.7±34.2*27.4±13.5*36.8±1.6*丹參酮ⅡA組34治療前289.5±72.4189.5±46.843.6±21.225.5±0.6治療1個月81.5±35.473.1±38.837.3±14.828.5±1.2組別n治療時間

2.2 2組患者治療前后血清肝纖維化指標變化的比較

2組治療前血清肝纖維化各項指標比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；經治療1個月后聯合用藥組血清肝纖維化指標（HA、LN、PⅢP及IV-C）均明顯低于丹參酮ⅡA組（均P＜0.01）。見表2。

表2 2組患者治療前后血清肝纖維化指標變化的比較±s，ρ/（μg·L-1）

表2 2組患者治療前后血清肝纖維化指標變化的比較±s，ρ/（μg·L-1）

*P＜0.01與丹參酮ⅡA組比較。

組別n治療時間HALNPⅢPIV-C聯合用藥組36治療前282.3±96.2155.6±67.2223.5±71.698.3±52.6治療1個月88.2±37.5*66.8±37.4*78.2±43.6*45.6±26.3*丹參酮ⅡA組34治療前271.5±108.6150.3±73.6213.7±75.8112.8±49.3治療1個月139.1±46.591.4±51.2128.9±55.369.3±37.2

3 討論

肝纖維化是各種慢性肝損傷發展成肝硬化的必然過程，肝星狀細胞的活化和增殖是肝纖維化發生發展的中心環節［4］。如能在早期阻斷、減輕肝纖維化，就能使肝纖維化得到很大的改善，甚至逆轉肝纖維化。

丹參是常用的中藥，有活血化瘀、安神寧心及止痛的作用，能抑制肝星狀細胞活化，有顯著的抑制肝星狀細胞增殖、促進其凋亡和抗氧化作用［5］。其主要成分是丹參酮ⅡA，主要作用是改善微循環、提高免疫功能及抗氧化等方面。已證實其具有抗急性肝損傷和抗纖維化的作用［6］。丹參酮ⅡA抗肝纖維化作用是通過抑制肝星狀細胞的活化，進而抑制肝星狀細胞的信號傳導，促進肝內膠原蛋白的降解，降低血清HA與LH水平，抑制了膠原的合成；還能提高肝臟超氧化物歧化酶的活性，減少脂質過氧化，改善肝組織微循環，保護受損肝細胞；可以發揮抗炎作用，減輕急慢性肝損傷時肝細胞的變性、壞死，保護肝細胞膜和細胞器。有研究［7］認為，丹參酮ⅡA可能通過對肝星狀細胞活化Ca2+效應起抑制作用，從而抑制肝星狀細胞的活化和增殖，發揮抗肝纖維化的作用。有研究［8－9］認為，丹參酮ⅡA可以明顯改善肝功能，抑制肝纖維化的作用。

苦參素注射液是從中藥苦豆子和苦參根中提取的生物堿，已用于治療病毒性肝炎。具有抗炎、穩定細胞膜、調節免疫功能、阻斷肝細胞的凋亡及清除自由基等作用，可以抑制膠原合成、增加膠原酶的活性、促進膠原降解及肝細胞再生，可直接抗乙肝病毒，改善肝功能。氧化苦參堿可通過抗病毒，穩定細胞膜，減少細胞外基質的產生，抑制肝星狀細胞的活化、增殖，影響肝臟膠原纖維增生，阻斷或逆轉肝纖維化［10］，明顯地改善體內的ALT、AST水平。苦參素還有增強膽汁流速，消退黃疸的作用［11］。張知貴等［12］的研究認為，苦參素能增加肝纖維化大鼠肝組織基質金屬蛋白酶-1的表達，對細胞外基質的調節起到抗肝纖維化的作用。

有研究證明，丹參酮ⅡA聯合苦參素注射液有抗炎、解毒、保護肝細胞膜及提高機體的免疫力的作用；苦參素可以直接滅活乙肝病毒，清除細胞內病毒，減少肝臟膠原纖維增生，阻滯纖維化進程，最終起到抗肝纖維化作用。丹參酮ⅡA聯合苦參素注射液在防止肝纖維化方面起到了協調作用，使抗肝纖維化更全面。本研究結果表明，聯合用藥組治療后在改善癥狀及肝功能、退黃降酶等方面明顯優于丹參酮ⅡA組，且血清肝纖維化各項指標（HA、LN、PⅢP及IV-C）明顯低于丹參酮ⅡA組（均P＜0.01），與文獻［13］報道一致。聯合用藥比單獨用藥更有利于減輕肝細胞損傷，保護肝細胞膜，促進肝功能恢復，并可能延緩肝纖維化的形成和發展。

［1］Rockey D C,Bissell D M.Noninvasive measures of liver fibrosis［J］.Hepatlology,2006,43（2）:113-120.

［2］李浩,李俊,黃成，等.瘦素及轉化生長因子-β1與四氯化碳誘導大鼠肝纖維化模型逆轉恢復的相關性研究［J］.中國藥理學通報,2011,27（4）:473-477.

［3］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會、肝病學會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華傳染病學雜志,2001,19（1）：56-62.

［4］Friedman S L.Hepatic stellate cells:protean,multifunctional,and enigmatic cells of the liver［J］.Physiol Rev,2008,88（1）:125-172.

［5］華海嬰，郭旭光，楊波，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對人肝星狀細胞的影響［J］.中藥藥理與臨床，2007,23（6）：12-14.

［6］劉勇剛，陳厚昌，蔣毅萍.丹參酮ⅡA對四氯化碳致大鼠肝纖維化的實驗研究［J］.中藥材，2002,25（1）：31-33.

［7］劉石萍，王軍民，趙京梅，等.丹參酮ⅡA對鼠肝星狀細胞活化Ca2+效應的抑制作用［J］.中國實用醫藥，2011,6（35）：250-252.

［8］王繼海.丹參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2012,21（8）：823-825.

［9］蘇軍漢.丹參酮ⅡA聯合硫普羅寧治療慢性肝炎肝纖維化的臨床療效觀察［J］.齊齊哈爾醫學院學報，2011,32（18）：2935-2936.

［10］蔣湖靈，黃興國.氧化苦參堿對小鼠免疫功能的影響［J］.醫學信息：上旬刊，2010，23（20）：3779-3781.

［11］蔣行健，包劍鋒.苦參堿治療病毒性肝炎療效觀察［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2001,10（2）：191.

［12］張知貴，楊華.苦參素對免疫性肝纖維化大鼠肝臟組織MMP-1，TIMP-1表達的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2012,18（11）：236-237.

［13］劉昳，葉峰，邱根全，等.不同劑量丹參酮ⅡA及丹參注射液治療肝硬化的臨床觀察［J］.第四軍醫大學學報，2009,30（7）：658-660.