子宮內膜間質肉瘤的新進展

袁芳 任黔川

瀘州醫學院附屬醫院婦科，四川瀘州646000

子宮內膜間質肉瘤的新進展

袁芳 任黔川

瀘州醫學院附屬醫院婦科，四川瀘州646000

子宮內膜間質肉瘤(ESS)是罕見的間質腫瘤，其細胞組成與正常增生期子宮內膜間質細胞相似。具有病因不明，多向分化，易誤診及漏診，易轉移，復發率高，無特定治療模式的特點，給臨床診治提出了挑戰，需對其進行全面研究。

子宮內膜間質肉瘤；染色體；治療

子宮內膜間質肉瘤(Endometrial stromal sarcoma,ESS)是子宮肉瘤（Uterine sarcoma）的一種類型，根據ESS中細胞核多形性及壞死情況分成低度惡性子宮內膜間質肉瘤(Low-grade ESS，LGESS)和高度惡性子宮內膜間質肉瘤(High-grade ESS，HGESS)。HGESS也稱為未分化子宮內膜肉瘤(Undifferentiated endometrial sarcoma，UES)。LGESS預后較HGESS好，占ESS的大部分。LGESS五年生存率可達69%～84%，十年生存率達65%～76%。HGESS的惡性程度高，患者多在3年內死于局部轉移及局部復發。

1 生物學機制

至今，報道的子宮肉瘤的病例少，其細胞遺傳學方面的研究不多，對子宮肉瘤的染色體異常的報道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。關于ESS的細胞發生學資料數據十分有限。報道的ESS細胞遺傳學異常，7號染色體是最常參與基因重排的，特別是7號染色體的短臂，7p15，是最常與17號染色體長臂，17q21，重排。目前，研究發現大部分LGESS通過t(7；17)(p15;q21)逆向異位，2個鋅指基因融合(JAZF1和JJAZ1)而成，他們是由形態一致的增生性子宮內膜間質細胞組成，侵襲性相對較弱。最近在ESS中又發現t(10；17)(q22；P13)的基因重排，該基因重排導致YWHAE與2個高度同源基因FAM22A和FAM22B中的一個基因形成框內融合(YWHAE-FAM22）。伴YWHAE—FAM22基因融合的子宮內膜間質肉瘤較伴JAZF1-SUZ12或等效基因重排的ESS組織學級別更高，臨床更具侵襲性。不同于良性腫瘤和LGESS，大多數UES并未發現一種特定的染色體易位，而是伴有染色體獲得或（和)丟失的復雜的染色體核型，這表明，某些UES的發生發展可能通過一個與ESS截然不同的機制。其他常見的遺傳改變是磷酸酶和張力蛋白同源物在10號染色體雜合性缺失。腫瘤抑制基因的雜合性丟失和Wnt信號通路的失調也被牽連在ESS腫瘤的發生中。

2 ESS特征

多數研究均表明LESS大體上呈結節狀，部分呈厚壁囊狀；切面呈灰白淡黃色，鏡下瘤細胞類似子宮內膜增生期間質細胞，瘤細胞卵圓、短梭形，大小及形態較一致，彌漫成片分布；瘤細胞異型性程度低，可見分裂像。低度惡性子宮內膜間質肉瘤由于其形態的多樣性，易誤診為其他腫瘤。LESS可以侵犯宮旁血管。區分LESS與UES的最重要的特征是腫瘤細胞與增生的子宮內膜間質細胞的相似性。UES鏡下見細胞異型性明顯，核分裂像多。UES有明顯的出血壞死，核型一致的UES展示了一些與低度ESS相似的分子遺傳學和免疫組化特征，其預后較好。UES有類似子宮平滑肌肉瘤（Leiomyosarmas LMS）或者（malignant Mullerian mixed tumor MMMT）的彌漫性和破壞性浸潤模式，因此，UES的診斷應該排除低分化瘤，平滑肌肉瘤和MMMT以及所有形態相似的腫瘤。至今，診斷子宮內膜間質肉瘤需鏡下特征也需免疫組化特征。

CD10幾乎在所有ESS病例中均呈不同程度的陽性表達，被學者們認為是ESS的標志物。最近，Wei-Cheng Xue[1]等人表明：CD10敏感性高卻不是子宮內膜間質分化的特定標志，它不應該孤立的用于評估子宮間質腫瘤的細胞起源，尤其是區分LMS、MMMT等。為尋找更多的標志物，最近研究表明[2]：CD10與Vimentin在ESS中比其它所研究的分子標志物更頻繁表達。目前，cyclin D1[3]也被認為是YWHAE-FAM22 ESS敏感而特異的診斷性標記，其對ESS的初步診斷是有用的。ER和PR在83%的LGESS中陽性表達，在10%伴核一致性的未分化子宮內膜肉瘤中陽性表達，而在伴核多形性的未分化子宮內膜肉瘤中不表達。CD10、Vimentin、ER、PR在ESS中表達頻繁但仍然不是ESS的特定標準物，其特異性有待進一步的研究。臨床上針對子宮內膜間質肉瘤分子標記物的研究增多，除上述之外，還有SMA、EGFR、WT-1、OTR、Bcl-2等，但缺乏大樣本研究。隨著國內外診斷子宮肉瘤分子標記物的逐漸增多，為研究其診斷、治療及判斷預后提供了重要的指導價值。

ESS可來源于原位子宮內膜及相鄰肌瘤或肌腺瘤，也可由分布于子宮以外的異位子宮內膜間質發生惡變而形成[4]，因此，B超極易誤診為子宮肌瘤等病變，尤其是合并其他腫塊時其超聲表現更為多樣，增加了術前準確診斷的難度，也增加了超聲診斷的誤診率[5]。子宮內膜間質肉瘤的超聲圖像特征缺乏特異性。MRI表現為實性、囊實性腫塊，可見子宮結節形成，腫塊邊緣多模糊，部分不規則。MRI的TIWI多呈現出等信號或混合性回波，T2WI多呈高信號，伴有出血或壞死時信號不均呈混雜性。實性腫瘤的主體部分在增強掃描中強化明顯，從腫瘤周圍向心性強化。壁結節強化早呈持續性。目前MRI主要用于ESS的鑒別診斷，通過對子宮良性腫瘤、惡性腫瘤的不同影響學表現來初步判斷腫瘤的良惡性，對各種惡性腫瘤間的鑒別是目前研究的熱點。PET/CT在監測淋巴結轉移方面具有獨特的優勢，目前常把它用于惡性腫瘤復發的監測。其監測復發或轉移的準確性、靈敏度和特異性分別為97.73%、100%和90%。

3 治療

目前，對于ESS治療仍然以手術治療為主，輔以化療、放療。生物治療（比如：激素、芳香化酶抑制劑等治療）因其毒副作用小、能維持機體內環境穩態、改善患者生存質量成為研究廣闊的治療方式并具有大的應用前景。學者們曾提出ESS的治療應遵循個體化原則。個體化原則的熱點在于：①絕經前婦女是否保留卵巢功能；②年輕有生育要求患者的處理；③常規淋巴結切除術的問題；④輔助治療的選擇。ESS的基本手術方式為全子宮+雙側附件切除術，多家研究認為，術中保留雙側卵巢為復發的高危因素，其中Yoon[6]等人進行了系統研究表明：BSO（bilateral salpingo-oophorectomy）與無復發生存率(recurrence-free survival RFS)密切相關，尤其是絕經前期婦女。筆者認為這種手術方式有其理論依據，ESS與ER、PR密切相關，且圍絕經期者高發，它與這段時期女性卵巢功能的關系復雜，對于該年齡階段的女性可行卵巢切除。然而，對于年輕的患者，是否行卵巢切除，切除卵巢后更年期癥狀的出現以及激素替代藥物增加該病復發的風險都使患者難以忍受。研究表明[7]：保留卵巢的手術可用于無宮頸侵潤的年輕女性，但需長期行B超、監測婦科腫瘤標志物等隨訪。生物治療及靶向治療是目前解決該問題的熱點研究。

對于年輕有強烈生育要求的婦女報道少。有學者認為：小于35歲的年輕女性，腫塊小于2～3 cm時，可靶向激素治療。也有認為[7]：在充分知情的情況下可行包塊剔除術，待妊娠分娩后手術治療。Delaney AA[8]等人報道：一名16歲女孩，因子宮的17 cm腫塊，行子宮局部切除加子宮重建術，病理顯示為低度惡性子宮內膜間質肉瘤，術后每日大劑量“醋酸甲地孕酮”治療，無病8年后實現自然妊娠，行剖宮產產下一活嬰，術后沒有證據表明疾病復發。由此可見，手術加激素治療是可行的，但術后患者妊娠幾率及復發需進一步研究。

早期的ESS患者，淋巴結的清掃對于患者的五年生存率無明顯的影響。Chan等[9]人對831例患者進行研究后證實了這點。UES在早期可有淋巴結的轉移，目前研究認為早期病例行淋巴結探查+活檢，無須行淋巴結清掃。對于晚期病例(Ⅲ/Ⅳ期)尚須行減瘤術和盆腔/腹主動脈淋巴結清掃。ESS的淋巴結轉移率是7%，淋巴結轉移與患者的五年生存率及無瘤生存率的關系仍然需要大宗病例報道。

“2012NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南”[10]指出：子宮內膜間質肉瘤I期可僅觀察或激素治療(2B級證據)；Ⅱ、Ⅲ和ⅣA期行激素治療±腫瘤靶向放療；IVB期行激素治療±姑息性放療。對于有轉移的患者可行化療+姑息性放療或者激素治療。激素治療及芳香化酶抑制劑(AIs)用于治療復發的LGESS患者是研究的熱點，其具有廣闊的應用前景。多家研究表明其治療結局較好，尤其是ER(+)、PR(+)的LGESS患者。Reich等[11]對ESS患者進行激素治療后證實，當一、二線腫瘤治療藥物效果不佳時AI和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）可成為有效的替代治療藥物，并且AI的療效比孕激素的不良反應更小，耐受性更好。有學者報道ESS的預后與輔助治療無關，然而，Gabriel G.Malouf等人[12]通過單因素分析認為：放療對于提高患者的PFS有關，他們提倡術后綜合治療。

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R711.74

A

1672-5654（2014）11（b）-0197-02

2014-08-27）

袁芳(1987-)，女，漢族，四川成都人，瀘州醫學院附院婦產科碩士研究生，醫師，研究方向：婦科腫瘤。