與克羅恩病臨床表型相關的單核苷酸多態性及其研究進展

李銳清

廣東藥學院附屬第二醫院（廣州新海醫院）消化內科，廣東廣州510300

與克羅恩病臨床表型相關的單核苷酸多態性及其研究進展

李銳清

廣東藥學院附屬第二醫院（廣州新海醫院）消化內科，廣東廣州510300

炎癥性腸病（IBD）主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，近年來其發病呈上升趨勢。炎癥性腸病的發病機制尚不明確，研究證實遺傳因素在其中起著重要作用，基因的單核苷酸多態性與IBD疾病易感性及臨床表型相關，本文將對與克羅恩病臨床表型相關的主要的單核苷酸多態性作一綜述。

克羅恩病；基因單核苷酸多態性；臨床表型

克羅恩病（Crohn’s disease,CD）是累及全消化道的慢性非特異性炎癥性疾病。CD的發病機制尚未明確，同卵雙生的雙胞胎具有高共同患病率、疾病的家族聚集現象和發病的種族差異性揭示遺傳因素在其發病中起著十分重要作用；過去大量研究表明基因的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism,SNP）不僅影響克羅恩病和潰瘍性結腸炎的疾病易感性，同時也與疾病的臨床表型緊密相關。克羅恩病的臨床表型包括疾病行為（非狹窄非穿通型、狹窄型、穿通型），疾病部位（回末型、回結腸型、結腸型、上消化道受累型），本文將對與克羅恩病臨床表型相關的主要的SNP作一綜述。

1 與克羅恩病疾病行為相關的基因多態性

1.1 與狹窄表型CD相關的單核苷酸多態性

1.1.1 核苷酸結合寡聚域2(nucleotide binding oligomerization domain 2,NOD2)NOD2是在16號染色體的IBD1基因座位點，它能促進抗菌肽(antimicrobial peptide)的分泌從而保護宿主免受外界侵犯。文獻報道，目前在白種人中主要發現三個NOD2單核苷酸多態性與IBD易感性相關[1]；然而在我國并沒有發現其與CD患者的狹窄表型相關[2]，提示種族間遺傳差異明顯。

1.1.2 白介素23受體白介素23受體(interleukin-23 receptor, IL-23R)基因位于1p31區,編碼炎癥因子IL-23的受體亞單位，它對于T-輔助細胞的分化十分重要,在CD發病機制中起著主導作用；來自新西蘭的研究證實rs7517847、rs11209026和rs1343151參與到CD狹窄發生中，攜帶rs7517847 G等位基因、rs1343151 A和rs11209026 A等位基因的患者發生狹窄的風險下降[3]，研究未發現這些SNPs與中國人群CD相關[12]。

1.2 與穿通型CD相關的單核苷酸多態性

1.2.1 免疫相關GTP酶家族M蛋白（Immunity-related GTPase family M，IRGM）IRGM位于5號染色體q33.1上，其主要功能為編碼一種參與到自噬中的p47免疫相關GTP酶家族成員；Latiano等在一項納入823例CD患者和578例對照的研究中發現，IRGM SNP rs4958847與意大利人群CD瘺管型疾病行為有關，并且影響肛周瘺管的發生[4]。

1.2.2 DLG5(Drosophila discs large homologue 5)DLG5位于染色體10q23上，它對維持腸上皮屏障有重要作用；SNP rs2165047位于DLG5基因3’非翻譯區，Ridder等[5]研究了93名兒童時期發病的CD患者與正常對照中DLG5 SNP rs2165047間是否相關，結果發現該SNP與兒童起病患者的肛周病變有關，研究也發現rs2165047與成年發病的CD患者易感性相關。

1.3 與非狹窄非穿通型CD相關的單核苷酸多態性

白介素10（interleukin 10，IL-10）是體內重要的抑炎因子,它與抗炎介質有協同作用,其對炎性反應的調控起非常重要的作用。一項研究發現IL-10基因啟動子區域的SNP rs1800871和內含子區域的SNP rs2222202與CD炎癥型疾病行為相關[6]，它們在中國CD人群中相關性尚不清楚。

2 與克羅恩病疾病部位相關的單核苷酸多態性

2.1 與上消化道受累CD相關的基因多態性

2.1.1 巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage Migration Inhibitor Factor,MIF)MIF能抑制巨噬細胞游走移動，增強巨噬細胞和T淋巴細胞在炎癥反應部位局部浸潤、聚集、增生、活化的作用,它能促進這些細胞的黏附、吞噬功能，還能增加多種細胞因子的生成。MIF-173G/C基因多態性與CD上消化道受累相關，GC基因型是上消化道受累的保護因素[7]。

2.2 與回腸受累CD相關的單核苷酸多態性

2.2.1 C反應蛋白（C reactive protein,CRP）C反應蛋白（C reactive protein,CRP）編碼基因位于染色體1q23上，血清CRP水平常常被監測以評估炎癥性腸病活動水平。Thalmaier等[8]研究了該位點多態性與CD關系，他們再次證明C等位基因影響CRP蛋白表達水平，并且擁有該等位基因的患者其病變更易累及回腸末端；該位點尚未在中國CD人群中研究過。

2.2.2 自噬相關16樣蛋白1(autophagy-related 16-like 1,ATG16L1) ATG16L1位于2q37.1,它在處理胞內細菌感染時發揮重要作用。一篇研究采用全基因組掃描方法，尋找出與CD相關的ATG16L1 SNP位點rs2241880,研究著進一步通過大樣本實驗證實了歐洲人該位點的多態性與CD回結腸受累的易感性相關[9]。

2.3 結腸型CD相關單核苷酸多態性

在一項招募了2374例白種炎癥性腸病患者（其中CD患者1144例）的研究中，研究者嘗試再次驗證之前報道過的34個CD相關的基因多態性及6個UC相關基因多態性與炎癥性腸病的關系，發現C11ORF30 SNP rs7927894，ZNF365 SNP rs10761659，PSMG1 SNPrs2836878，PTPN22 rs2476601、rs2542151，IL23R rs11465804、rs10889677，MST1 rs3197999、rs9858542，HLA-DRA rs2395185, IRGM rs11747270，CCNY rs17582416，NOD2 SNP rs22066845與結腸型CD相關[10]。

3 與CD其他臨床表型相關的單核苷酸多態性

國內外文獻中報道[4，11]的與CD疾病發病時間、手術、腸外表現、藥物治療等相關的基因多態性很少，現將文獻已報道的SNP歸納如表1。

表1 SNP歸納表

4 結語

綜上所述，大量研究[1,3，4]表明CD易感基因多態性與其臨床表型密切相關，但其作用機制尚未清楚，仍需進一步研究闡明。并且，作為一種復雜的多基因共同參與疾病，CD基因易感性具有顯著的種族差異；目前與CD臨床表型相關的基因多態性研究主要來自于歐美白種人群，而在我國或亞洲CD人群中研究較少，尚未找到明顯相關的基因和SNP位點，因此，十分必要在我國CD人群進行臨床表型相關的基因多態性研究，并進一步研究易感基因影響臨床表型的機制，為將來運用于CD患者診治打下堅實基礎。

[1]Rigoli L,Romano C,Caruso RA，et al.Clinical significance of NOD2/CARD15 and Toll-like receptor 4 gene single nucleotide polymorphisms in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2008，14(28):4454-4461.

[2]Inoue N,Tamura K,Kinouchi Y，et al.Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease[J].Gastroenterology，2002（123）: 86-91.

[3]Ferguson LR,Han DY,Fraser AG，et al.IL23R and IL12B SNPs and Haplotypes Strongly Associate with Crohn’s Disease Risk in a New Zealand Population[J].Gastroenterol Res Pract，2010.

[4]Latiano A,Palmieri O,Cucchiara S，et al.Polymorphism of the IRGM gene might predispose to fistulizing behavior in Crohn's disease[J].Am J Gastroenterol，2009，104(1):110-116.

[5]De Ridder L，Weersma RK,Dijkstra G，et al.Genetic Susceptibility Has a More Important Role in Pediatric-Onset Crohn’s Disease Than in Adult-Onset Crohn’s Disease[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13(9): 1083-1892.

[6]Marrakchi R,Moussa A,Ouerhani S，et al.Interleukin 10 promoter region polymorphisms in inflammatory bowel disease in Tunisian population[J]. Inflamm Res，2009，58(3):155-160.

[7]Dambacher J,Staudinger T,Seiderer J，et al.Macrophage Migration Inhibitory Factor(MIF)-173G/C Promoter Polymorphism In uences Upper Gastrointestina Tract Involvement and Disease Activity in Patients With Crohn’s Disease[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13(1):71-82.

[8]Thalmaier D,Dambacher J,Seiderer J，et al.The+1059G/C polymorphism in the C-reactive protein(CRP)gene is associated with involvement of the terminal ileum and decreased serum CRP levels in patients with Crohn’s disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24(7):1105-1115.

[9]Hampe J,Franke A,Rosenstiel P，et al.A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1[J].Nat Genet，2007（39）:207-211.

[10]Waterman M,Xu W,Stempak JM，et al.Distinct and Overlapping Genetic Loci in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis:Correlations with Pathogenesis[J].Inflamm Bowel Dis，2011，17(9):1936-1942.

[11]Bohanec Grabar P,Logar D,Lestan B，et al.Genetic determinants of met hotrexate toxicity in rheumatoid arthritis patients:a study of polymorphisms affecting methotrexate transport and folate metabolism[J].Eur J Clin Pharmacol，2008，64(11):1057-1068.

[12]沈方程，張紅杰，王亞民，等.白細胞介素-23受體基因多態性與中國江蘇地區漢族炎癥性腸病的關系[J].中華消化雜志，2011,31（9）：59-61.

R4

A

1672-5654（2014）11（b）-0195-02

2013-08-17）

李銳清（1982），男，漢族，廣東人，本科，主治醫師，從事消化臨床工作。