丁丙諾啡預(yù)防芬太尼靜注引發(fā)咳嗽的臨床觀察

聞國春 天津市薊縣人民醫(yī)院麻醉科 301900

全麻誘導(dǎo)靜注芬太尼可引發(fā)咳嗽，對顱內(nèi)壓升高、開放性眼外傷、主動脈瘤、氣胸和氣道高反應(yīng)患者不利。芬太尼引起咳嗽機制包括：（1）刺激肺血管快速適應(yīng)性肺牽張感受器（Rapidly adapting receptors，RARs）或迷走神經(jīng)C纖維受體（如juxtacapillary receptors）介導(dǎo)的肺部化學(xué)感受器［1］，引起支氣管平滑肌收縮，產(chǎn)生咳嗽；（2）激活接頭前μ阿片受體（prejunctionalμ－opioid receptors）引發(fā)組胺與神經(jīng)肽釋放，引起支氣管收縮，誘發(fā)咳嗽；（3）枸櫞酸刺激喉部和上呼吸道的RARs引發(fā)咳嗽［2］。鹽酸丁丙諾啡選擇性激動μ受體，對κ、σ受體產(chǎn)生拮抗，屬于阿片受體部分激動－拮抗劑，單獨應(yīng)用不引起咳嗽，預(yù)注丁丙諾啡后，部分占據(jù)突觸前阿片受體，部分拮抗芬太尼激活接頭前阿片受體，引起的組胺與神經(jīng)肽釋放反應(yīng)，可能對芬太尼引發(fā)的咳嗽有預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取擇期全身麻醉手術(shù)患者100例，ASAⅠ～Ⅱ級（Ⅰ／Ⅱ為61／39），無哮喘、慢支，2周內(nèi)無上呼吸道感染及ACEI用藥史。男48例，女52例，年齡20～72歲，體重42～89kg。隨機（隨機數(shù)字表法）、雙盲（受試者與觀察者皆不知情）分為FD組47例與FN組53例。

1.2 方法 入室后開放靜脈，輸注乳酸鈉林格氏液；連接多功能監(jiān)護儀，面罩吸氧，靜臥5min，測量生命體征，SpO2低于93%時給以輔助呼吸。麻醉前配置好丁丙諾啡（3μg／kg）或生理鹽水，容量2ml，受試者與觀察者皆不知情。FD組靜注芬太尼前5min，預(yù)注丁丙諾啡，F(xiàn)N組靜注芬太尼前5min，靜注等容積生理鹽水，注藥時間均為3s，芬太尼用量3μg／kg，容量5ml。3min后給予咪達唑侖注射液0.05mg／kg，苯磺酸順式阿曲庫銨0.2mg／kg，依托咪酯脂肪乳0.3mg／kg，肌松滿意后氣管插管。記錄T0（注射丁丙諾啡或生理鹽水前）、T1（注射芬太尼前）、T2（氣管插管前）、T3（氣管插管后2min）的MAP、HR；由觀察者記錄各組咳嗽發(fā)生例數(shù)、次數(shù)及程度。依咳嗽發(fā)生次數(shù)分3級：輕1～2次；中3～5次；重 ≥5次［3］。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊采用兩組獨立樣本t檢驗，方差不齊采用兩組獨立樣本t’檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 兩組年齡、體重、性別比較

2.2 兩組各時點生命體征比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

2.3 兩組患者咳嗽發(fā)生情況比較，見表3。FD組5例（10.6%）發(fā)生咳嗽，輕度4例（8.5%），中度1例（2.1%），重度咳嗽0例，均低于FN 組的9例（17.0%）、4例（7.5%）和1例（1.9%）。

3 討論

咳嗽是機體的一種保護性反射，能快速清除氣道內(nèi)異物，但誘導(dǎo)期嗆咳對高顱壓、開放性眼外傷、主動脈瘤、氣胸和氣道高反應(yīng)性患者，可能造成嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥，甚至危及生命。延髓咳嗽中樞受到刺激可引起咳嗽反射，這些刺激可源于呼吸系統(tǒng)以外器官如腦、耳、內(nèi)臟等，但大多數(shù)仍源于呼吸道黏膜、肺泡與胸膜，通過迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和三叉神經(jīng)傳入，經(jīng)喉下神經(jīng)、膈神經(jīng)與脊神經(jīng)下傳［4］。動物實驗發(fā)現(xiàn)納洛酮（naloxone）可部分拮抗鹽酸可待因（codeine）的中樞鎮(zhèn)咳作用［5］。Karlsson JA［6］等發(fā)現(xiàn)在幾內(nèi)亞豬氣道內(nèi)存在阿片受體，吸入可待因或嗎啡，可以快速抑制吸入枸櫞酸引發(fā)的咳嗽反射及氣道收縮反應(yīng)，證明外周阿片受體也有一定抑制咳嗽反射作用；預(yù)先給予納洛酮，可阻斷可待因的鎮(zhèn)咳作用，而烯丙嗎啡（nalorphine）部分減弱可待因的鎮(zhèn)咳作用。

表2 兩組患者各時點生命體征比較

表3 兩組患者咳嗽發(fā)生率比較〔n（%）〕

多數(shù)麻醉性鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)咳作用，而芬太尼注射后卻對某些患者會引發(fā)咳嗽。Bohrer［7］通過中心靜脈導(dǎo)管注射7μg／kg芬太尼，發(fā)現(xiàn)大約46%的患者會引發(fā)咳嗽。芬太尼為人工合成的阿片受體激動劑，市售成品為枸櫞酸鹽，靜注芬太尼引發(fā)咳嗽反射的可能原因有：（1）芬太尼刺激肺血管的快速適應(yīng)性肺牽張感受器（Rapidly adapting receptors，RARs）或迷走神經(jīng)C纖維受體（如juxtacapillary receptors）介導(dǎo)的肺部化學(xué)感受器［1］，引起支氣管平滑肌收縮，產(chǎn)生咳嗽；（2）芬太尼激活接頭前μ阿片受體（prejunctionalμ－opioid receptors）引發(fā)組胺與神經(jīng)肽釋放，引起支氣管平滑肌收縮而誘發(fā)咳嗽；（3）枸櫞酸能刺激喉部和上呼吸道的RARs引發(fā)咳嗽［2］。本觀察中FN組單獨給予芬太尼后，咳嗽發(fā)生率為26.4%，可能是由于劑量較小（7μg／kg VS 3μg／kg）。多種方法嘗試減少這種咳嗽的發(fā)生，包括延長注射時間、應(yīng)用特布他林（terbutaline）、可樂定（clonidine）、地塞米松（dexamethasone）和利多卡因等［8～12］。研究［3］發(fā)現(xiàn)噴他佐辛預(yù)處理，可抑制芬太尼引起的咳嗽，發(fā)生率由22.6%下降至4.3%，具體機制不清。

丁丙諾啡（buprenorphine）為半合成阿片生物堿蒂巴因衍生物，對μ、κ、σ受體等都有一定的親和力，但內(nèi)在活性有明顯差別，可激動μ受體，對κ、σ受體呈部分拮抗作用。起始相快（t1／2為2min），終末相慢（t1／2約為 3h），峰值為5min。丁丙諾啡可能通過中樞與外周機制抑制芬太尼引發(fā)的咳嗽：（1）作用于中樞的接頭前阿片受體抑制咳嗽反射。研究［13］表明，接頭前阿片受體（Prejunctional opioid receptors）與接頭前ɑ2腎上腺素受體激活，可以抑制由于迷走神經(jīng)反射或低濃度辣椒堿（capsaicin）引起的神經(jīng)肽（neuropeptide）釋放和支氣管收縮反應(yīng)。（2）降低氣道RARs或迷走神經(jīng)C纖維受體活性而抑制咳嗽反射。本觀察預(yù)注丁丙諾啡組咳嗽發(fā)生率明顯降低（10.6%VS 26.4%），咳嗽程度亦顯著減輕，患者循環(huán)參數(shù)穩(wěn)定，可能較特布他林、可樂定、利多卡因等對循環(huán)干擾更小，可供臨床參考使用。

［1］Fuller R，Hansson L，Karlsson JA.Neurophysiology of the cough reflex〔J〕.Eur Respir J，1996，9（3）：622－624.

［2］Karlssen JA，Hansson L，Wollmer P，et al.Regional sensitivity of the respiratory tract to stimuli causing cough and reflex bronchoconstriction〔J〕.Respir Med，1991，85：47－50.

［3］Qing Ai，YiPing Hu，YanJuan Wang，et al.Pentazocine pretreatment suppresses fentanyl－induced cough〔J〕.Pharmacol Rep，2010，62（4）：747－750.

［4］陳文彬，潘祥林.診斷學(xué)〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：24.

［5］Simera M，Veternik M，Poliacek I.Naloxone blocks suppression of cough by codeine in anesthetized rabbits〔J〕.Adv Exp Med Biol，2013，756：65－71.

［6］Karlsson JA，Lanner AS，Persson CG.Airway opioid receptors mediate inhibition of cough and reflex bronchoconstriction in guinea pigs〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，1990，252（2）：863－868.

［7］B?hrer H，F(xiàn)leischer F，Werning P.Tussive effect of a fentanyl bolus administered through a central venous catheter〔J〕.Anaesthesia，1990，45（1），18－21.

［8］Chin SL，Wei ZS，Wei HC，et al.Intravenous lidocaine and ephedrine，but not propofol，suppress fentanyl－induced cough〔J〕.Can J Anaesth，2004，51（7）：654－659.

［9］Horng HC，Wong CS，Hsiao KN，et al.Pre－medication with intravenous clonidine suppresses fentanyl－induced cough〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2007，51（7）：862－865.

［10］Lin JA，Chen FC，Lee MS，et al.Intravenous dexamethasone pretreatment reduces fentanyl－induced cough〔J〕.J Formos Med Assoc，2007，106（8）：649－655.

［11］Lin JA，Yeh CC，Lee MS，et al.Prolonged injection time and light smoking decrease the incidence of fentanyl－induced cough〔J〕.Anesth Analg，2005，101（3）：670－674.

［12］Lui PW，Hsing CH，Chu YC.Terbutaline inhalation suppresses fentanyl－induced coughing〔J〕.Can J Anaesth，1996，43（12）：1216－1219.

［13］Lou YP.Regulation of neuropeptide release from pulmonary capsaicin－sensitive afferents in relation to bronchoconstriction〔J〕.Acta Physiol Scand Suppl，1993，612：1－88.