Annexin A2與宮頸癌

張海燕

·綜述·

Annexin A2與宮頸癌

張海燕

宮頸癌系多因素關聯疾病, 致病因素復雜, Annexin A2參與纖溶、細胞骨架活動、胞膜運輸、細胞間黏附及細胞增殖、遷移與分化等。其與腫瘤浸潤、轉移相關, 可作為診斷腫瘤的輔助指標及評判腫瘤分級、預后的因子。

宮頸癌；Annexin A2

宮頸癌是發病率和死亡率僅次于乳腺癌較常見的婦科惡性腫瘤,全球宮頸癌發病人數逐年增加, 2006年報道56萬；每年都有很多婦女死于宮頸癌, 且80%發生在發展中國家［1］。宮頸癌患者不斷增加。宮頸癌系多因素關聯疾病, 致病因素復雜, 涉及癌基因激活、抑癌基因失活、腫瘤細胞凋亡受抑制以及細胞分化和增殖有關的信號傳導失調等, 因此,進行基因研究, 為腫瘤的診斷, 治療等提供有效的分子工具。Annexin A2參與纖溶、病毒感染及細胞增殖、遷移與分化等。其與腫瘤浸潤、轉移相關, 可作為診斷腫瘤的輔助指標及評判腫瘤分級、預后的參考價值。就Annexin A2與宮頸癌發生發展, 侵襲和轉移之間關系的進展綜述如下。

宮頸癌的確切發病機制至今尚未完全明了, 一直處于研究探索階段。近幾年, 在宮頸癌病因學研究方面取得了很大進展。

1 Annexin A2概述

Annexin A2分子最早在Rous 肉瘤轉化的雞胚胎成纖維細胞中被發現,是一類Ca2+介導的磷脂結合特性的蛋白質超家族成員之一。Annexin A2 主要表達于內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、神經細胞和一些腫瘤細胞, 其在增生和轉化的細胞中高表達, 在終末分化的細胞中低表達。Annexin A2參與生物膜的形成、細胞的吞噬和吞飲、細胞膜的運輸、細胞骨架的穩定、離子通道的形成、開啟及調節離子流量等。既往的多種研究提示Annexin A2 的表達、定位的改變、活性失調等可能與多種疾病包括腫瘤的病理過程有關［2］。 Annexin A2蛋白存在于細胞質膜下、儲Ca2+細胞器附近、核內及細胞外基質中。其表達失調與腫瘤的發生發展密切相關,可能在腫瘤的侵襲、轉移機制的形成過程中扮演重要角色。在頭頸部鱗狀上皮細胞癌中, Annexin A2高表達, 并與癌的分化程度相關。王勇等［3］研究發現, Annexin A2不但在胃癌中表達高, 且其表達與胃癌分期、浸潤深度、淋巴結轉移等病理學特征也有良好的相關性, 越是晚期癌, 表達越高。Annexin A2 使多種蛋白酶及其底物在腫瘤細胞表面共區域化而促進:①激活蛋白酶前體啟動蛋白水解級聯反應；②選擇性降解細胞外基質蛋白, 從而導致腫瘤細胞從原發腫瘤脫離并遷移、侵犯局部組織［4］, 這樣就為腫瘤的浸潤轉移創造了條件。

2 Annexin A2與宮頸癌的關系

Annexin A2表達失調與腫瘤的發生發展密切相關,有可能在腫瘤的侵襲、轉移機制的形成過程中扮演重要角色。在頭頸部鱗狀上皮細胞癌中, Annexin A2高表達, 并與癌的分化程度相關。王勇等［3］研究發現, Annexin A2在胃癌中表達高, 而且其表達與胃癌分期、浸潤深度、淋巴結轉移等病理學特征也有關, 晚期癌表達較早期癌高。Annexin A2 因有以下特性使腫瘤具有局部浸潤和遠距離轉移能力, ①激活蛋白酶前體啟動蛋白水解級聯反應；②選擇性降解細胞外基質蛋白, 從而導致腫瘤細胞從原發腫瘤脫離并遷移、侵犯局部組織［4］, 這樣就為腫瘤的浸潤轉移創造了條件, 是惡性腫瘤致患者死亡的主要原因。故而Annexin A2與惡性腫瘤有相關性。有研究報道, Annexin A2的異常激活參與了多種腫瘤(如肝癌、胃癌、胰腺癌等)的發病機制, 那么它在宮頸癌中是否也如此? Bae等［5］用雙向凝膠電泳技術檢測人正常宮頸上皮與宮頸鱗癌的蛋白表達,發現Annexin A2在宮頸鱗癌表達較正常宮頸上皮明顯上調, 其表達隨病變惡性程度的進展而增加明顯。證明Annexin A2可能參與宮頸癌的發生發展。目前, Annexin A2在宮頸癌的研究較少, 其具體細節、機制尚不清楚。

Annexin A2可以通過MAPK信號通路刺激細胞核因子κB 配體的受體活化因子的表達, NF-κB通過表達與血管生成及腫瘤浸潤轉移等有關的基因, 促進宮頸癌向前進展。但具體機制尚不清楚。Annexin A2可通過激活NF-κB參與宮頸癌的發生、發展。

核因子κB是一組廣泛存在于哺乳動物細胞中的轉錄因子。經研究, NF-κB參與炎癥和自身免疫反應相關的基因調控, 還參與骨的重建以及皮膚附屬器官的發生。有部分研究發現, NF-κB能夠引起明顯的癌變轉化效應；癌變前細胞在腫瘤基質中的NF-κB的激活作用下, 可以癌變。現NF-κB已被確認從屬原癌基因家族, 在腫瘤的癌變過程中扮演重要角色［6］, 從而為研究腫瘤提供了一個切入點。

經研究發現腫瘤的形成與演進主要經歷腫瘤細胞的啟動、發展以及新血管的生成、入侵和轉移等幾個過程。而NF-κB經 激活后參與這些過程: NF-κB 的激活可以阻斷腫瘤細胞的凋亡和促進其增殖［7］。進一步研究發現NF-κB 介導腫瘤發生發展、血管形成、轉移等過程相關基因的表達［8］在腫瘤的發生發展中起重要作用。

綜上所述, 宮頸癌的發生發展是一個包含多種致瘤因素的復雜過程, 就基因而言, 癌基因的表達, 抑癌基因丟失,細胞的增殖、凋亡, 促細胞周期的基因上調、下調或缺失等, 最終引起遺傳物質的改變, 進而導致宮頸腫瘤的發生。Annexin A2、NF-κB在不同腫瘤組織中的表達水平也不同。Annexin A2在許多惡性腫瘤中表達上調, 如腦癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌、血液腫瘤等, 而在前列腺癌中表達下調。經研究, NF-kB在免疫、腫瘤的形成以及腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性等病理生理過程中起著抑制細胞凋亡的作用。Annexin A2在腫瘤中的異常表達與腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移、預后密切相關。Annexin A2 在高侵襲、高轉移的惡性腫瘤中的異常表達使其有成為判斷腫瘤浸潤轉移能力及腫瘤患者預后的標志物及作為腫瘤基因治療靶分子的可能性增高。Annexin A2表達增高與宮頸癌的發生相關, Annexin A2在宮頸癌中可能充當癌基因的角色, 但其在宮頸癌的發生、發展、浸潤、轉移過程中的具體作用機制仍有待于進一步研究。隨著Annexin A2與宮頸癌發展關系的深入研究,其有可能被開發為用于宮頸癌及其轉移的早期檢測、輔助診斷及治療的靶分子。

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