多烯磷脂酰膽堿治療原發性肝癌經導管肝動脈化療栓塞相關性肝損傷的臨床研究

賀冬林，吳孝雄，羅 明

原發性肝癌（primary liver cancer,PLC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，臨床上多數PLC 病例在確診時已屬中晚期[1-2]，并且多合并肝硬化，喪失了手術機會。經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是無法施行外科切除術的PLC 患者的首選治療手段[3-4]，最適合的治療候選者為肝功能良好、無癥狀的多結節性腫瘤、無血管侵犯和無肝外播散的患者[5]。常規TACE 治療有時會出現靶病灶栓塞不完全及非靶病灶誤栓情況，從而導致治療不全及肝損傷加重[6-7]，進而影響患者的治療效果和生存期[8]，重復TACE 治療可能造成肝功能惡化及不良事件的發生，進而導致患者不再適合后續的TACE 治療[9]。為了有效預防和減輕PLC 患者TACE 相關性肝損傷，解放軍第二軍醫大學東方肝膽外科醫院中西醫結合科于2011年4月—2012年6月應用多烯磷脂酰膽堿進行防治，取得了較好臨床療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇PLC 患者66例，隨機分為治療組和對照組，每組各33例。治療組中，男26例，女7例；年齡40～80 歲，中位年齡54 歲。對照組中，男27例，女6例；年齡37～74 歲，中位年齡56 歲。2 組患者入院后次日均抽血檢測TBIL、前白蛋白（PA）、ALT 和AST 水平，差異均無統計學意義（表1）。2 組在年齡和性別等方面差異均無統計學意義，具有可比性。

表1 2 組TACE 治療前肝功能指標比較（±s）Table1 Comparison of liver function indicators before TACE between the two groups （±s）

表1 2 組TACE 治療前肝功能指標比較（±s）Table1 Comparison of liver function indicators before TACE between the two groups （±s）

項目治療組對照組t 值P 值n 33 33 TBIL（mmol/L）18.03±7.79 19.42±7.87 0.722 0.473 PA（mg/L）165.33±64.13 147.21±83.12 0.992 0.325 ALT（U/L）40.42±24.83 44.58±25.19 0.677 0.501 AST（U/L）58.56±37.23 57.66±29.02 0.109 0.914

1.2 診斷標準 66例均符合第8 屆全國肝癌學術會議通過的“原發性肝癌的臨床診斷與分期標準”[10]：①甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；②AFP＜400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并且2 種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有2 種肝癌標志物（脫-γ-羧基凝血酶原、γ-谷氨酰轉肽酶同工酶Ⅱ、α-L-巖藻糖苷酶和糖類抗原19-9 等）陽性及1 種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；③有肝癌的臨床表現及肯定的肝外轉移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞），并能排除轉移性肝癌者。

1.3 治療方法

1.3.1 一般治療 2 組均在TACE 治療前2 天開始接受藥物治療。對照組接受谷胱甘肽、維生素B 和維生素C 等常規保肝藥物治療；治療組在接受對照組藥物治療的基礎上，加用多烯磷脂酰膽堿靜脈滴注，930 mg/d。

1.3.2 TACE 治療 采用Seldinger 方法，經右股動脈穿刺插管，導管置于腹腔干動脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數目以及動脈供血情況后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療栓塞劑碘化油5～10 ml，以及化療藥物吡柔比星20～40 mg（TBIL＞18.2 μmol/L 者用20 mg，其余患者用40 mg），羥基喜樹堿10 mg，奧沙利鉑50～100 mg（TBIL＞18.2 μmol/L 者用50 mg，其余患者用100 mg）。從TACE 治療當天開始，常規水化處理。

1.4 觀察指標 在TACE 治療后第3 天檢測2 組患者的TBIL、PA、ALT 和AST 水平。

1.5 統計學處理 應用CHISS 2005 軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，以±s 表示，組間比較用成組t 檢驗。2 組指標變化幅度（差值d）不完全呈正態分布，用中位數（P25，P75）表示，組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2 組患者的TBIL、ALT 和AST 水平在TACE 治療后均上升，PA 水平均下降。加用多烯磷脂酰膽堿治療的治療組，在TACE 治療后第3 天，TBIL、ALT和AST 水平上升幅度較對照組小（P 均＜0.05），PA水平下降幅度2 組間差異無統計學意義（表2）。

3 討 論

PLC 中大多數是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC），約占90%。肝臟基礎疾病和腫瘤的異質性使HCC 的系統化療困難重重，我國現階段介入治療在HCC 所有分期中均是重要的治療方式[11]。HCC 的血供主要來自肝動脈，其供血部分主要是腫瘤的中心。栓塞肝動脈可以抑制腫瘤的生長，使其缺血壞死，達到治療腫瘤的目的。經肝動脈灌注化療藥物后，可使肝臟藥物濃度高于全身濃度的100～400 倍，肝癌組織部位藥物濃度為正常肝組織的4～5 倍[12]。TACE 治療既能顯著提高腫瘤部位藥物的有效濃度，增強療效，又能避免全身靜脈用藥的諸多不足。薈萃分析顯示，TACE 治療可改善HCC 患者的臨床結局[13]。但是腫瘤供血血管栓塞及動脈給予細胞毒性藥物將會導致肝組織局部強烈的細胞毒性和缺血[6]，因此正常肝細胞也會受到化療藥物和栓塞劑的損傷，引起肝功能下降，甚至發生肝衰竭，失去繼續抗腫瘤治療的機會。

表2 2 組TACE 治療前后肝功能指標變化幅度比較Table2 Comparison of the variations of liver function indicators before and after TACE between the two groups

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，在化學結構上與內源性磷脂一致，并以完整的分子與肝細胞膜和細胞器膜相結合，起到穩定細胞膜的作用。本研究中66例行TACE 治療后ALT 和AST 水平均明顯升高，考慮與化療藥物的選擇和術后復查時間有一定關系。治療組ALT和AST 水平升高程度明顯低于對照組，表明多烯磷脂酰膽堿能穩定細胞膜，對肝細胞有一定的保護作用。

多烯磷脂酰膽堿為肝臟提供了大量的高能量合成性重要磷脂，對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復，使細胞膜的流動性增加，促使肝功能和酶活力由損傷恢復正常，并使肝臟的能量失調得以緩解，從而促進肝細胞的再生[14]。多烯磷脂酰膽堿注射液中的其他成分如維生素E 等對修復損傷的肝細胞具有增強作用。治療組33例行TACE 治療后的TBIL 水平低于對照組，表明多烯磷脂酰膽堿能有效減輕TACE 相關性肝損傷，加強肝臟對有害物質的耐受性。張紀良等[15]運用多烯磷脂酰膽堿治療腫瘤患者化療后的肝功能異常，效果確切。本研究中TACE 治療后2 組患者的PA 水平變化差異無統計學意義。

總之，本研究顯示多烯磷脂酰膽堿能有效預防和減輕TACE 相關性肝損傷，促進術后恢復，提高生存質量，增加后續治療機會。

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