人類非嗜肝病毒性肝炎研究進展

沈宏輝，貌盼勇

肝炎是我國常見疾病，主要有病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎和自身免疫性肝炎等，其中病毒性肝炎的病原包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒，嗜肝病毒感染是病毒性肝炎的主要原因，包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎等。隨著臨床檢測手段的日益豐富，非嗜肝病毒感染導致的肝炎日益增多，其中既有單一表現為肝炎，也有其他器官病變同時伴肝損傷。在病變程度上，有些較輕，僅引起一過性肝損傷，少數可導致急性肝炎，應引起重視。

引起肝損傷的人類非嗜肝病毒有很多種，包括巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）、EB 病毒（Epstein-Barr virus,EBV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus,HSV）、人類皰疹病毒（human herpesvirus,HHV）、柯薩奇病毒、埃可病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus,VZV）和呼吸道合胞病毒等，本文對因其引起的非嗜肝病毒性肝炎的特點進行概述。

1 人類非嗜肝病毒引起的肝損傷

1.1 皰疹病毒感染引起的肝損傷 可感染人體的皰疹病毒包括CMV、EBV、HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8 和VZV 共8 型，都能引起肝損傷，既可單一型別感染，也可多型別混合感染。

1.1.1 CMV 肝炎 人體CMV 感染普遍存在，感染后的發病與機體免疫狀況有關，大多為隱性感染，臨床感染癥狀輕重不一。CMV 能引起肝細胞的直接損傷和免疫損傷，表現為肝炎。CMV 肝炎既可發生于嬰幼兒，也可發生于成人。由于我國孕婦CMV 感染率高，通過垂直傳播、母乳喂養和密切接觸易導致嬰幼兒感染，因此臨床上嬰幼兒CMV 肝炎多于成人CMV 肝炎。CMV 感染是嬰兒肝炎綜合征的主要原因。

嬰幼兒CMV 肝炎分為急性黃疸型、急性淤膽型、無黃疸型和亞臨床型4 種，其中淤膽型較常見，臨床主要表現為ALT、GGT 及膽紅素升高、發熱、肝大、脾大等，大多預后良好，部分患者肝臟病變可自行恢復而痊愈。除對癥治療外，更昔洛韋抗病毒治療可改善病情，聯合應用熊膽粉或中藥等治療可提高療效。有報道認為更昔洛韋治療非淤膽型肝炎效果不明顯[1-3]。也有報道認為對于藥物治療效果差的淤膽型肝炎腹腔鏡膽道沖洗術療效較好[4]。改善生活條件，盡早做孕前CMV感染診斷與治療是降低嬰幼兒CMV 肝炎發病率的有效措施。

成人CMV 肝炎癥狀與嬰幼兒CMV 肝炎相似，臨床上以急性無黃疸型為主，其次為急性黃疸型，大多為急性病程，13.8%的成人CMV 肝炎可轉為慢性，一般預后較好，但是有少數患者可發展為肝衰竭導致死亡，肝移植是CMV 感染后肝衰竭的有效治療手段[5-6]。在接受肝移植的患者中，22.0%有CMV 感染，2.1%出現CMV 肝炎，移植前無CMV 感染的患者移植后更容易出現CMV 肝炎，移植后CMV肝炎會降低移植物的存活率，更昔洛韋抗病毒治療可能對病情改善有幫助[7]。另外，CMV 感染成人后引起自身免疫性肝炎也是CMV 肝炎的表現之一。

1.1.2 EBV 肝炎 EBV 感染人體后主要引起傳染性單核細胞增多癥，可伴肝功能異常。EBV 感染后以肝炎為主要表現的較少見，其發病率在病毒性肝炎中占0.85%，多發生于成年人，可有ALT、AST 和膽紅素升高，以急性病程為主，大多病情較輕，一般預后較好，但極少數患者會發展為重型肝炎導致死亡，纈更昔洛韋抗病毒治療可能會緩解病情[8]。EBV肝炎的發病機制可能與免疫性肝損傷有關，部分患者表現為EBV 誘導的自身免疫性肝炎。

1.1.3 HSV 肝炎 HSV 包括HSV-1 和HSV-2，人群對HSV 普遍易感，原發感染多見于1～4 歲，出生后2年內為感染高峰，病毒可在宿主體內終生潛伏。HSV 感染后多表現為皮膚黏膜皰疹，嚴重的可出現中樞神經系統感染和全身播散性感染。HSV 肝炎可以是全身表現的一部分，也可以主要表現為肝炎。

單獨的HSV 肝炎較少見，主要發生于兒童和免疫功能低下者，尤其是器官移植患者，偶見于免疫功能正常的成人[9-10]。HSV-1 和HSV-2 感染都可以引起肝炎，臨床表現為ALT、AST 和乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高，部分患者膽紅素顯著升高，一般病情較重，可迅速出現肝性腦病，發展為急性肝衰竭，病死率高。出現肝衰竭后除對癥支持治療外通常須行肝移植，尤其是DBIL 高的患者，但也有阿昔洛韋抗病毒治療成功的報道[9-11]。出現肝衰竭后兒童患者的預后好于成年患者，部分兒童患者（36.8%）甚至可自行恢復，但成年患者若未及時肝移植則大多死亡[10]。對于器官移植患者，定期監測肝功能和HSV DNA 載量以及早期抗病毒治療可能有助于HSV 肝炎的恢復。

1.1.4 VZV 肝炎 VZV 感染人體后通常出現水痘和帶狀皰疹，可發生于任何年齡。水痘多見于兒童，帶狀皰疹多見于成人，免疫功能缺陷者發病率高。VZV 感染后引起的肝損傷為繼發性損傷，兒童和成人都可出現，水痘患兒有3.4%出現肝炎，以ALT 和AST 升高為主，膽紅素升高不明顯，且隨病情好轉而恢復[12]。免疫功能缺陷者感染VZV 后可出現全身播散性感染，病情重，部分患者出現肝衰竭，病死率高[13]。VZV 感染后也可誘導機體出現自身免疫性肝炎，但病例較少[14]。

1.1.5 HHV 肝炎 HHV 肝炎以HHV-6 感染為主，HHV-7 感染少見，一般表現為急性過程，偶有慢性肝炎的報道。HHV-6 是不明原因急性肝衰竭的重要病原，肝衰竭既可發生于嬰幼兒，也可發生于成人，一般須行肝移植。肝移植患者移植后肝臟感染以HHV-6 常見，但通常無癥狀，部分表現為移植物肝炎，少部分可發展為急性肝衰竭，纈更昔洛韋或更昔洛韋治療可能有效[15]。移植后感染HHV-6 與排異反應有關，可出現壞死性肝炎，肝內高病毒載量可導致移植肝臟存活時間縮短，可用西多福韋抗病毒治療[16-17]。肝移植前有HHV-6 感染的患者移植后肝臟容易再次感染HHV-6，可出現肝功能異常，但是這種感染不影響移植物和患者生存。

1.2 腸道病毒感染引起的肝損傷 腸道病毒包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、腸道病毒68～72 型以及新發現的腸道病毒，可感染全身多個系統，導致腦膜炎、腦炎、心肌炎和手足口病等，尤以兒童多見，臨床表現復雜多樣、輕重不一，其中可引起肝損傷的主要有柯薩奇病毒，其次為埃可病毒。

1.2.1 柯薩奇病毒感染引起的肝損傷 柯薩奇病毒分為A 組和B 組，A 組分23 種血清型，B 組分6種血清型，可引起肝炎的有A 組4、9、10、20、24 型和B 組1～6 型，其中A 組病毒引起的肝炎較少見且病情較輕，而B 組病毒引起的肝炎相對較多且病情較重，部分患者可出現肝衰竭后死亡[18-19]。

柯薩奇病毒感染后既可表現為其他系統疾病并發肝炎，也可單獨表現為肝炎。單獨柯薩奇病毒性肝炎約占全部病毒性肝炎的3%，絕大多數為急性肝炎，偶見慢性，多發于青壯年，其次為兒童，可見于孕婦。臨床表現為乏力、納差、惡心、嘔吐、黃疸、肝大、脾大、ALT 和AST 升高，其中B 組病毒感染可出現肝衰竭，有報道亞急性重型肝炎占柯薩奇病毒性肝炎的10%，其特點為較多患者有肝性腦病并發癥，且多在病程早期出現[18-19]。

1.2.2 埃可病毒感染引起的肝損傷 埃可病毒分31 種血清型，可引起肝炎的有1、4、6、9、11、13、14、19 和30 型，發病率較低，主要表現為ALT 升高和肝大，其中11 型引起的肝炎較嚴重。

1.3 副黏液病毒感染引起的肝損傷 副黏液病毒感染以呼吸道癥狀為主，其中可引起肝損傷的有麻疹病毒、腮腺炎病毒和呼吸道合胞病毒。感染后主要表現為伴發肝炎，極少單獨引起肝損傷。

1.3.1 麻疹病毒感染引起的肝損傷 麻疹病毒感染后并發肝損傷較常見，不同報道的發病率不同，有的可達62.3%，主要表現為ALT 和AST 升高，部分患者膽紅素可升高，一般麻疹發病后5～10 d 肝損傷最嚴重；麻疹病情越嚴重，越容易出現肝損傷[20]。麻疹患者中成人肝損傷發生率和ALT 升高程度高于兒童，但大多數為輕度肝損傷，患者肝功能隨麻疹病情好轉而恢復正常，無慢性化傾向；預后好，但是使用肝毒性藥物會加重肝損傷[20-21]。

1.3.2 其他副黏液病毒感染引起的肝損傷 腮腺炎病毒感染后主要表現為流行性腮腺炎，其合并肝損傷的發病率為10.3%，成人多見，以ALT 升高為主，可伴肝大[22]。呼吸道合胞病毒感染后并發肝損傷的較少見，可表現為ALP 和ALT 等顯著升高[23]。

1.4 腺病毒感染引起的肝損傷 腺病毒型別眾多，在免疫功能健全的個體中主要引起呼吸道感染；當感染者免疫功能缺陷或免疫抑制時可出現致命的播散性感染，其中包括腺病毒性肝炎。腺病毒性肝炎多由1、2、5 型病毒感染引起，可發生于器官移植、骨髓移植及腫瘤化療后或免疫功能缺陷者。一般以發熱為首發癥狀，伴ALT 和AST 升高，病毒分離或病毒核酸PCR 擴增陽性可確診，西多福韋和免疫球蛋白治療有效。腺病毒性肝炎雖然少見，但由于其多發生于免疫功能受損患者，因此一旦出現則病情較重，多表現為急性肝衰竭，病死率可高達73%[24-25]。

1.5 流感病毒感染引起的肝損傷 流感病毒感染后常引起急性呼吸道感染癥狀，表現為發熱、咳嗽和咽痛等，出現肝炎癥狀及體征的較少，但是部分患者顯示肝功能輕中度異常，其中有8.8%的患者ALT 升高，10.1%AST 升高，5.8%TBIL 升高，流感治愈后肝功能即恢復正常[26]。個別患者TBIL 升高可達391 μmol/L，出現肝性腦病和腹水，表現為亞急性肝衰竭[27]。流感病毒不會直接損傷肝細胞，造成肝損傷的機制是感染后產生病毒特異性CD8+T淋巴細胞，這種細胞聚積到肝內后和Kupffer 細胞一起造成肝細胞免疫性損傷。

1.6 風疹病毒感染引起的肝損傷 風疹病毒主要感染兒童，可表現為發熱、出疹和淋巴結腫大，出現肝損傷較少，僅有零星報道，且都是成年患者。主要表現為ALT、AST 和LDH 升高，以LDH 升高最顯著，原因可能與免疫損傷有關[28]。

1.7 腎綜合征出血熱病毒感染引起的肝損傷 腎綜合征出血熱病毒又稱漢坦病毒，其感染人體后表現為發熱、出血、低血壓休克和腎損傷，病程分為發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期。由于其病理特點為全身小血管及毛細血管的廣泛損傷，因此可造成包括肝臟在內的機體各器官的損傷。腎綜合征出血熱病毒感染后引起的肝損傷發病率報道不一，一般為70%～93%，以成人多見，輕中度損傷為主，除恢復期外的病程各期都可以出現[29-30]。主要表現為乏力、納差、惡心、嘔吐和肝區扣痛等，部分患者有肝大、脾大和黃疸，ALT和AST 可不同程度升高，血清清蛋白濃度下降。肝損傷程度與出血熱病情有關，病情越重，肝損傷發病率越高，且損傷程度越嚴重。肝損傷一般隨病情的好轉而恢復，但少數患者可發展為急性肝衰竭導致死亡[29-30]。

腎綜合征出血熱病毒導致肝損傷的機制可能與病毒對肝臟的直接損傷、免疫性損傷或肝內微循環障礙有關，在病程早期及時進行保肝降酶治療有助于病情的恢復。

1.8 登革病毒感染引起的肝損傷 登革病毒感染人體后可引起登革熱、登革出血熱和登革熱休克綜合征，伴肝損傷發病率較高，主要表現為ALT 和AST 升高，清蛋白降低，較少出現膽紅素升高。病情越重，肝損傷發病率越高，程度越嚴重，部分登革出血熱和登革熱休克綜合征患者在首次發熱1 周后會出現嚴重的肝病，ALT 和AST 等肝酶和膽紅素顯著升高，伴腹水和肝性腦病，可發展為急性肝衰竭導致死亡[31]。

1.9 輪狀病毒感染引起的肝損傷 輪狀病毒是病毒性腹瀉的主要病原，其感染嬰幼兒后并發肝損傷的發病率約為30%，1 歲以下兒童多見，一般病情不嚴重，主要表現為ALT 輕度異常，部分患者肝大，一般無黃疸，隨腹瀉的好轉而恢復正常，其造成肝損傷的原因可能與病毒血源性播散或膽道發生的逆行感染有關[32]。

2 人類非嗜肝病毒性肝炎的診斷和治療

非嗜肝病毒性肝炎的診斷一般為排他性診斷，也就是須在排除常見的嗜肝病毒性肝炎的基礎上，檢測相應的非嗜肝病毒血清IgM 抗體或病毒特異性抗原，或者分離病毒以及PCR 擴增病毒核酸，如獲得陽性結果則支持診斷。

單獨表現為肝炎的非嗜肝病毒性感染的治療主要包括抗病毒和對癥支持治療，常用的抗病毒藥有干擾素、利巴韋林和更昔洛韋等，對癥支持治療主要有保肝、降酶、退黃及補充營養等，出現細菌感染可加抗生素，病情嚴重的考慮加激素治療。部分肝衰竭患者須進行肝移植，免疫治療和中藥治療也可改善病情。伴發的非嗜肝病毒性肝炎的治療重點為原發病的治療，應盡量避免使用肝毒性大的藥物，在此基礎上有針對性地治療肝炎，原發病好轉后肝炎一般會逐漸恢復。

3 總 結

非嗜肝病毒性肝炎是由非嗜肝病毒感染引起的肝損傷，可由一種病毒感染引起，也可由多種病毒混合感染后發生。有的主要表現為肝炎，以CMV、EBV 和柯薩奇病毒感染多見；部分表現為引起其他器官系統病變的同時伴發肝損傷，以麻疹病毒、腎綜合征出血熱病毒和登革病毒感染多見；CMV、EBV 和VZV 等感染后也可在少數患者體內表達模擬的自身抗原，從而誘發自身免疫性肝炎。非嗜肝病毒性肝炎一般病情較輕，但是HHV-6、柯薩奇病毒B 組和腺病毒感染后引起的肝炎易發展為急性肝衰竭，尤其多見于免疫功能缺陷和受損患者，值得引起重視。

[1] 盧立黨，郭愛紅，柳會瓊. 嬰幼兒巨細胞病毒性肝炎應用更昔洛韋的效果評價［J］. 兒科藥學雜志，2013，19(5):17-19.

[2] Hu Y,Chen L,Shu J,et al. Clinical study on treatment of infantile cytomegalovirus hepatitis with integrated Chinese and Western medicine［J］. Chin J Integr Med,2012,18(2):100-105.

[3] 劉艷紅，閆安平，賈美云. 熊膽粉聯合西藥治療嬰兒巨細胞病毒感染相關膽汁淤積性肝炎［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18(15):300-302.

[4] 張國來，李炳，孫佃軍，等. 腹腔鏡膽道沖洗術在淤膽型巨細胞病毒性肝炎患兒中的應用［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28(12):917-918.

[5] 臧紅，朱冰，游紹莉，等. 成人巨細胞病毒性肝炎臨床表現及病理特點分析［J］. 實用預防醫學，2012，19(11):1684-1685.

[6] 黃桂宏，翟軍庭，魏玉清，等. 巨細胞病毒性肝炎12例臨床報告［J］. 傳染病信息，2003，16(3):143-144.

[7] Seehofer D,Rayes N,Tullius SG,et al. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence,clinical course,and long-term followup［J］. Liver Transpl,2002,8(12):1138-1146.

[8] Vine LJ,Shepherd K,Hunter JG,et al. Characteristics of Epstein-Barr virus hepatitis among patients with jaundice or acute hepatitis［J］. Aliment Pharmacol Ther,2012,36(1):16-21.

[9] Wind L,van Herwaarden M,Sebens F,et al. Severe hepatitis with coagulopathy due to HSV-1 in an immunocompetent man［J］.Neth J Med,2012,70(5):227-229.

[10] Moldovan B,Mentha G,Majno P,et al. Demographics and outcomes of severe herpes simplex virus hepatitis: a registry-based study［J］. J Hepatol,2011,55(6):1222-1226.

[11] 董時軍. 單純皰疹病毒（HSV）可致暴發性肝炎［J］. 傳染病信息，1997，10(3):93.

[12] Feldman S,Crout JD,Andrew ME. Incidence and natural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents［J］. Scand J Infect Dis,1997,29(1):33-36.

[13] Saitoh H,Takahashi N,Nanjo H,et al. Varicella-zoster virus-associated fulminant hepatitis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma［J］. Intern Med,2013,52(15):1727-1730.

[14] Al-Hamoudi WK. Severe autoimmune hepatitis triggered by varicella zoster infection［J］. World J Gastroenterol,2009,15(8):1004-1006.

[15] Cacheux W,Carbonell N,Rosmorduc O,et al. HHV-6-related acute liver failure in two immunocompetent adults: favourable outcome after liver transplantation and/or ganciclovir therapy［J］. J Intern Med,2005,258(6):573-578.

[16] Pischke S,G?sling J,Engelmann I,et al. High intrahepatic HHV-6 virus loads but neither CMV nor EBV are associated with decreased graft survival after diagnosis of graft hepatitis［J］. J Hepatol,2012,56(5):1063-1069.

[17] Dohna-Schwake C,Fiedler M,Gierenz N,et al. Primary HHV 6 infection after liver transplantation with acute graft rejection and multi-organ failure: successful treatment with a 2.5-fold dose of cidofovir and reduction of immunosuppression［J］. Pediatr Transplant,2011,15(6):E126- E129.

[18] 杜維波，于咸懷，甘建和，等. 柯薩奇病毒性重型肝炎31例［J］.中華傳染病雜志，2002，20(2):115-116.

[19] Read RB,Ede RJ,Morgan-Capner P,et al. Myocarditis and fulminant hepatic failure from coxsackievirus B infection［J］. Postgrad Med J,1985,61(718):749-752.

[20] 李紅葉，李美玉，趙文革，等. 麻疹并肝損傷149例臨床特征分析［J］. 中國醫療前沿，2009，4(11):53-54.

[21] 李新成.麻疹并肝損傷臨床特征分析［J］.吉林醫學，2013，34(12):2330-2331.

[22] 張鳳芝. 流行性腮腺炎合并肝損傷的臨床分析［J］. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2013，7(1):88-90.

[23] Kirin BK,Topic RZ,Dodig S. Hepatitis during respiratory syncytial virus infection--a case report［J］.Biochem Med(Zagreb),2013,23(1):112-116.

[24] Ronan BA,Agrwal N,Carey EJ,et al. Fulminant hepatitis due to human adenovirus［J］. Infection,2014,42(1):105-111.

[25] Mateos ME,López-Laso E,Pérez-Navero JL,et al. Successful response to cidofovir of adenovirus hepatitis during chemotherapy in a child with hepatoblastoma［J］. J Pediatr Hematol Oncol,2012,34(7):e298-e300.

[26] Cao B,Li XW,Mao Y,et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China［J］.N Engl J Med,2009,361(26):2507-2517.

[27] 武英，黃敦武，劉碧堅，等. 醫院感染流感病毒引起亞急性重型肝炎1例［J］. 中華醫院感染學雜志，2003，13(3):288.

[28] Arai M,Wada N,Maruyama K,et al. Acute hepatitis in an adult with acquired rubella infection［J］. J Gastroenterol,1995,30(4):539-542.

[29] 齊曉艷，高潤平，金清龍. 腎綜合征出血熱并發肝損害臨床分析［J］. 中國實驗診斷學，2008，12(10):1316-1318.

[30] 聶寶增，楊麗，郭彥敏，等.不典型流行性出血熱并發急性重型肝炎1例診療分析［J］. 中國煤炭工業醫學雜志，2009，12(4):688.

[31] Tan SS,Bujang MA. The clinical features and outcomes of acute liver failure associated with dengue infection in adults: a case series［J］. Braz J Infect Dis,2013,17(2):164-169.

[32] 陸甜甜，楊愛平，王紅旗. 嬰幼兒輪狀病毒腸炎致心、肝、腎損害的臨床指標分析［J］.中國衛生檢驗雜志，2012，22(9):2134-2138.