肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的防治

邵翠萍，徐小元

肝硬化患者可以發生腹水、肝性腦病及食管胃靜脈曲張破裂出血等并發癥，其中食管胃靜脈曲張破裂出血的病死率最高。肝硬化患者上消化道出血的原因中，70%是因為曲張靜脈破裂出血[1]。食管胃靜脈曲張破裂出血的治療目的是：預防食管胃靜脈曲張首次出血（一級預防），控制急性食管胃靜脈曲張破裂出血（acute variceal bleeding,AVB）；預防食管胃靜脈曲張破裂再次出血（二級預防），改善肝功能儲備[2]。支持治療以及新的治療方法的標準化使出血相關病死率大幅下降，但仍有15%～20%的AVB 患者無法控制出血，或5 d 內發生早期再次出血[3]。近年來，隨著研究的進一步深入，肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的預防（一級預防及二級預防）和治療措施有了一些新的進展。

1 肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的一級預防和二級預防

1.1 一級預防 根據靜脈曲張程度及出血風險的不同，一級預防措施也有所不同。目前仍然主要采用非選擇性β 受體阻滯劑預防曲張靜脈首次破裂出血，內鏡下曲張靜脈套扎（endoscopic band ligation,EBL）也可用于曲張靜脈出血的一級預防，不推薦硝酸酯類（無論單用或與β 受體阻滯劑合用）、分流術或硬化療法（endoscopic sclerotherapy,EST）用于一級預防[4]。

1.1.1 無食管胃靜脈曲張 無靜脈曲張者使用非選擇性β 受體阻滯劑不能阻止靜脈曲張進展，還會帶來諸多不良反應，此類患者不推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑進行一級預防。

1.1.2 食管胃靜脈輕度曲張 輕度靜脈曲張出血風險不大者（Child A、無紅色征）使用非選擇性β 受體阻滯劑的長期益處尚未得到證實[4]。輕度曲張且出血風險較大者（Child B、C 或內鏡下紅色征陽性）推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑一級預防。普萘洛爾和納多洛爾是最常用的非選擇性β 受體阻滯劑，初始劑量分別為20 mg（口服，2 次/d）和40 mg（口服，1 次/d），可逐漸增加劑量至最大耐受量或心率降至約55 次/min（國外報道最大劑量可達400 mg/d）[2]。

1.1.3 食管胃靜脈中、重度曲張 對于中、重度靜脈曲張且出血風險不大者（Child A、無紅色征），推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑，對其有禁忌證或不能耐受者可考慮行EBL 治療[5]。出血風險較大者（Child B、C 或內鏡下紅色征陽性）可使用非選擇性β 受體阻滯劑或EBL 進行一級預防。

肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的一級預防還包括定期內鏡隨訪：無靜脈曲張的代償期肝硬化患者應每2～3年胃鏡檢查1 次，輕度（?。╈o脈曲張患者每1～2年1 次，失代償期肝硬化患者每年1 次[6]。

1.2 二級預防 二級預防在首次曲張靜脈出血1周后開始進行[4]。

1.2.1 與曲張靜脈破裂再出血相關的危險因素 首次曲張靜脈破裂出血后的10 d 內發生再出血的風險最大，在此期間大約一半的患者會再出血，此后再出血的風險逐漸降低，另有10%的患者將在第2個月發生再出血[7]。首次出血6 周后，再出血率不再增大。

與食管胃靜脈曲張破裂再出血相關的危險因素包括首次出血的嚴重性、肝病的嚴重程度、是否存在內鏡下活動性出血和腹水、門脈高壓的嚴重性及膽紅素水平［＞3.0 mg/dl（51.3 μmol/L）者發生早期再出血的風險較高］等[8]。

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）可能是預測再出血危險性的最好指標。在預防再出血的藥物試驗中，HVPG 減少到12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下或較基線水平減少≥20%的患者，再出血的風險從46%降到23%，生存率從65%提高到95%[8]。HVPG 減少20 mmHg 預測治療無效的靈敏度和特異度分別為62%和81%[9]。在預測再出血上，HVPG 與Child-Pugh 分級類似。這些與再出血相關的危險因素都可被用來確定是否須要采取措施預防曲張靜脈再出血[10]。

1.2.2 藥物預防曲張靜脈破裂再出血 非選擇性β 受體阻滯劑用于曲張靜脈破裂出血的二級預防，可降低再出血率，提高生存率。盡管硝酸酯類（無論單用或與β 受體阻滯劑合用）不推薦用于一級預防，但二級預防中硝酸酯類（單硝酸異山梨酯）可與非選擇性β 受體阻滯劑（普萘洛爾或納多洛爾）聯合應用。

1.2.3 藥物聯合內鏡預防曲張靜脈破裂再出血 內鏡比藥物更能有效減少再出血的風險，但食管潰瘍等不良反應也更為常見[4]。聯合β 受體阻滯劑、EBL或EST 比單一內鏡治療更能有效降低再出血率，并可顯著降低病死率。EBL 與藥物聯合也能有效降低對藥物無應答患者的再出血率。此外，EBL 與EST相比，預防再出血的效果更明顯，不良反應也更少。因此，聯合應用非選擇性β 受體阻滯劑及EBL 是目前預防曲張靜脈破裂再出血的首選措施[2]。

1.2.4 HVPG 應答指導曲張靜脈破裂出血的二級預防 根據HVPG 應答情況適當調整患者的治療方案（使用可有效降低HVPG 的藥物）可提高二級預防的成功率[7]。

1.2.5 二級預防復發后的補救措施 即使使用藥物聯合內鏡治療，25%的患者也會發生再出血，病死率為15%[7]。有晚期肝臟疾病、門脈壓較高以及初次出血嚴重的患者更易發生再出血。目前對再出血治療復發后的標準措施是經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）或手術分流，使用被覆支架的TIPS 可進一步改善治療效果。即使是晚期肝病患者，早期使用TIPS 也可改善預后[11]。

2 AVB 的治療

目前AVB 治療的首選措施是藥物治療（特利加壓素、生長抑素及預防性應用抗生素），特利加壓素是治療AVB 療效較可靠的新藥。此外還包括內鏡治療、TIPS 及經球囊導管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,B-RTO）等。

2.1 藥物治療

2.1.1 特利加壓素 特利加壓素是AVB 治療的首選藥物，可更有效地降低HVPG，控制出血，改善預后。特利加壓素是合成的血管加壓素的類似物，生物學活性作用時間長，血流動力學研究表明其可引起明顯而持久的HVPG 降低和門脈血流減少，最終降低曲張靜脈內的壓力，且對全身血流動力學影響較小。此外，特利加壓素治療曲張靜脈破裂出血的療效優于血管加壓素和安慰劑，不良反應較少，并且可顯著降低AVB 的病死率[12]。與血管加壓素持續輸注不同的是，特利加壓素給藥更加方便，推薦起始量是2 mg（1 次/4h），出血停止后可改為1 mg（2 次/d）。一般維持5 d，以預防早期再出血。

2.1.2 生長抑素及類似物 生長抑素及類似物能顯著改善出血控制率，但對病死率不產生影響。與血管加壓素控制出血的療效相同，病死率也大致相同，但不良反應更少、更輕。生長抑素及類似物可有效預防內鏡治療后的HVPG 升高，從而提高內鏡治療的成功率[13]。治療AVB 的常用劑量為250 μg/h，持續輸注。

2.1.3 抗生素 曲張靜脈破裂出血時常存在胃黏膜和食管黏膜的炎性水腫，預防性使用抗生素（諾氟沙星或頭孢曲松）有助于止血，并可減少早期再出血及感染，提高存活率。晚期肝硬化患者曲張靜脈破裂出血時，靜脈滴注頭孢曲松比口服諾氟沙星更能有效預防細菌感染[14]。

2.2 內鏡 近年來內鏡在治療曲張靜脈破裂出血中的應用越來越慎重，越來越理性。急診內鏡與血管活性藥物相比，內鏡治療并不優于藥物，且風險大，條件要求較高，不良反應較多。目前國際上已不建議將內鏡治療作為首選。與單純內鏡治療相比，藥物聯合EBL 可提高止血成功率[15]。

2.3 TIPS 對于AVB 治療無效的低?；颊撸℉VPG≤20 mmHg、肝功能為Child A 或不存在內鏡下活動性出血的Child B 患者），通過成本低、創傷小的治療措施（如常規劑量的藥物治療）便可有效控制急性出血。而對于AVB 治療無效的高?；颊撸℉VPG＞20 mmHg、肝功能為Child C 或存在內鏡下活動性出血的Child B 患者），在可行的情況下，使用較高劑量的藥物激動劑（如500 μg/h 生長抑素）或早期應用TIPS 可有效止血，提高止血成功率。

2.4 B-RTO 對于門靜脈血栓和肝性腦病的患者，B-RTO 比TIPS 的治療效果更好。B-RTO 后的近期（1～10 d）并發癥一般比較輕微，僅出現一過性高血壓、發熱、血紅蛋白尿等。目前，對于伴食管胃靜脈曲張的門脈高壓上消化道出血患者，B-RTO 已成為替代TIPS 的良好介入治療手段[16]。

2.5 其他 氣囊壓迫止血可控制出血，但出血復發率高，且易發生吸入性肺炎及氣道阻塞等并發癥，嚴重者可致死亡。多用于藥物治療無效的患者，或作為內鏡治療前的過渡療法。

綜上所述，特利加壓素是目前AVB 藥物治療的首選。對于AVB 治療無效的高?；颊?，在可行的情況下，或許可以通過使用較高劑量的藥物激動劑或早期應用TIPS 更有效地控制出血。此外，根據HVPG 應答情況選擇更有效的藥物可獲得更好的效果，有效改善肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者的預后。

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