老年糖尿病患者的新選擇
——西格列汀研究進展

聶小艷 孫中華 裴蕾蕾

(吉林大學第一醫院內分泌科，吉林 長春 130021)

老年糖尿病(DM)包括60歲以后發病或者60歲以前發病而延續至60歲以后者，其中95%以上為2型糖尿病(T2DM)且多伴有高血脂、高血壓等代謝綜合征。持續高血糖導致心血管、神經系統、腎臟等各種并發癥，是DM患者致死、致殘的主要原因。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑因其獨特的作用機制、良好的有效性及安全性，近年來成為臨床研究及應用的熱點。本文就首個在國內上市的DPP-4抑制劑西格列汀的最新臨床研究進展作以綜述。

1 作用機制

大量循證醫學研究證實，在T2DM的發病機制中胰島β細胞分泌絕對或相對不足，同時存在著α細胞不成比例增多及分泌缺陷所致的高胰高血糖素、胰島素：胰高血糖素比例失調〔1〕。DPP-4抑制劑西格列汀可抑制DPP-4對腸促胰島素激素(GLP-1)的水解，使血液中GLP-1的濃度升高至接近正常人水平。GLP-1促進β細胞的增殖和分化，減少凋亡，保護或修復處于衰退中的β細胞功能，促進胰島素分泌并增強β細胞的反應性〔2〕。同時GLP-1還作用于α細胞，抑制其增生及胰高血糖素釋放，調節α細胞群及β細胞群的比例，從而使胰島素：胰高血糖素比值恢復正常，抑制肝糖輸出及糖異生〔3〕。此外，西格列汀具有一定減緩DM患者進食后胃排空速度，增強患者的飽腹感，作用于中樞神經系統，抑制下丘腦攝食中樞的病理性亢進，從而加強DM患者基礎的飲食控制，減輕體重及胰島素抵抗?？梢?，西格列汀的作用機制幾乎涵蓋DM起因及發展的各種重要因素。

2 有效性

2.1對T2DM患者降糖的有效性 Nonaka等〔4〕曾報道在亞洲人群中單獨應用DPP-4抑制劑糖化血紅蛋白(HbA1c)降幅可達到1%。T2DM患者空腹血糖的降幅達到1.0～1.9 mmol/L,餐后血糖的降幅則達到3.0～3.5 mmol/L〔5〕。聯合應用中，因其與二甲雙胍的作用機制互補、療效顯著被視為黃金搭配〔6〕。2013AACE(美國臨床內分泌專家組織)已將西格列汀單用或聯合作為T2DM治療的最優選擇之一。

2.2西格列汀在1型糖尿病(T1DM)患者中的試驗性治療 Porksen等〔7〕證實T1DM確診后第一年胰高血糖素水平明顯增加，即血糖每增加10 mmol/L與胰高血糖素的分泌增加20%相對應。這為西格列汀應用于T1DM的試驗性治療提供了理論依據。Ellis等〔8〕臨床試驗顯示，西格列汀可延長T1DM患者處于正常范圍血糖的時間，降低餐后血糖，同時HbAlc及餐時胰島素需求量明顯下降，體重無明顯改變，沒有包括低血糖在內的嚴重不良反應發生。與Hari-Kumar 等〔9〕的研究結果一致。GLP-1在T1DM中的作用可能通過免疫及非免疫介導機制實現。免疫介導機制包括減少胰腺炎，增加CD4+，CD25+調節T細胞數量且刺激β細胞復制〔10〕。非免疫介導機制通過抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空及減少食欲。目前西格列汀應用于T1DM療效的研究還很有限，其是否可行及確切機制有待進一步探究。

2.3降脂作用 T2DM尤其老年患者常伴有血脂的代謝紊亂。高三酯甘油血癥(TG)是冠狀動脈病變的獨立危險因素〔11〕。脂肪細胞對胰島素的敏感性下降使脂蛋白脂肪酶的活性減弱，飲食過量引起外源性脂蛋白攝入增加，以上兩方面被認為是引起餐后高血脂(PPHL)的潛在因素。隨著乳糜微粒于血管壁的積累PPHL加快動脈硬化的進程。一項為期10 w的隨機、雙盲、交叉試驗結果顯示，西格列汀治療組(100 mg qd，6 w)較安慰劑組餐后血漿載脂蛋白B(ApoB)、ApoB-48、TG、極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇、游離脂肪酸明顯減少〔12〕。Kojima等〔13〕試驗結果也得出，西格列汀治療組空腹TG水平及總膽固醇含量明顯減少。T2DM的治療已從單純改善血糖轉移到同時注重血脂控制，西格列汀對血脂的影響、對預防大血管疾病起到有利作用，但是需要更多大樣本量的前瞻性研究加以佐證。

2.4心血管系統 DM增加動脈粥樣硬化及心血管疾病的風險，且不利于心血管事件的預后。動脈粥樣硬化是血管壁的炎性疾病，血管內皮細胞功能紊亂參與其中的各個階段。因此減輕炎癥活動及改善血管內皮功能對于防治動脈粥樣硬化，包括冠狀動脈病變(CAD)具有重要的臨床意義。Matsubara等〔14〕研究發現西格列汀聯合其抗炎效果可明顯改善合并CAD且血糖控制不佳的T2DM患者外周血管內皮功能障礙。其機制可能有以下3點：(1)GLP-1通過CAMP/PKA通路提高NO合酶(eNOS)磷酸化作用產生NO，這種氮氧化合物在維持血管穩態中具有重要作用，包括內皮細胞功能的調節與協調，內皮細胞的增生、衰老、凋亡及動脈保護作用。(2)血管內皮保護作用還可能有賴于DPP-4的其他底物，如SDF-1α可刺激骨髓釋放內皮祖細胞(EPCs)通過內皮修復及新生血管形成發揮血管保護作用。(3)改善炎癥狀態：DPP-4抑制劑可減少白細胞介素(IL)-6，IL-1β，腫瘤壞死因子等促炎因子mRNA的表達。有研究〔15〕顯示西格列汀減少促炎癥標志物并抑制核轉錄因子(NF-κB)的活化，導致血漿C反應蛋白(CRP)及IL-6水平降低。

此外Sakamoto等〔16〕研究還發現西格列汀具有降低收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)的作用，機制可能為以下兩點：(1)GLP-1的亞型包括氨基化合物GLP-1(7-36)及GLP-1(7-37)，GLP-1(7-36)通過GLP-1受體信號途徑發揮血管舒張作用，GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)的代謝物，通過氧化亞氮/環鳥苷酸依賴途徑區別于GLP-1受體信號通路發揮血管舒張作用。DPP-4抑制劑增加GLP-1的水平，可能引起血管舒張及血壓下降。(2)Gutzwiller等〔17〕研究顯示藥理學劑量的GLP-1增加肥胖及胰島素抵抗患者近端腎小管的鈉排泄，因此GLP-1誘導的尿鈉排泄可能對西格列汀治療后引起的血壓下降也起到一定作用。

西格列汀與二甲雙胍或其他口服降糖藥物對比可改善急性冠脈綜合征患者(合并T2DM)的短期預后，明顯減少住院期間并發癥的發生率(心肌梗死后心絞痛、再梗死、肺水腫、感染和急性腎衰竭)及KILLP分級，減少30 d主要心血管不良事件(MACE)并縮短住院日〔18〕。

3 安全性

臨床試驗表明單獨應用西格列汀低血糖的發生率與安慰劑組相似，聯合應用不增加低血糖風險。對體重具有中性作用，其他不良反應均少見且程度較輕，包括鼻咽炎、尿路感染、神經性水腫等。DPP-4抑制劑是否增加胰腺炎及胰腺癌的風險迄今尚存爭議〔19〕。同時老年患者(年齡≥65歲)對西格列汀的耐受性較好〔20〕。

4 展 望

西格列汀作為新型DPP-4抑制劑具有雙激素降糖機制，療效肯定，不增加體重及不良心血管事件的發生，甚至可能有利，發生低血糖的風險低，老年患者耐受性良好，在老年DM藥物譜的地位越來越高。隨著臨床研究的深入，不排除其應用于T1DM患者的可能。以西格列汀為首的DPP-4抑制劑會具有更廣闊的應用前景。

5 參考文獻

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