nCPAP支持下枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對早產兒呼吸暫停的臨床療效對比

張清俊

福建省泉州市兒童醫院新生兒科 362000

目前，臨床上用于治療早產兒原發性呼吸暫停的主要藥物有枸櫞酸咖啡因和氨茶堿[1]。我院早期用于治療該病的常用藥物為氨茶堿，截至2013年下半年，才引進枸櫞酸咖啡因。因咖啡因藥物在我院使用時間尚短，僅5年多，目前仍未有相應證據支持其治療效果。本文的目的在于在同種呼吸通氣下(采用經鼻持續氣道正壓通氣，nCPAP)，比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產兒呼吸暫停的臨床療效，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 挑選2018年1月—2019年2月我院NICU收治的呼吸暫停早產兒159例為樣本，根據家屬意愿選擇用藥方案，采用隨機對照試驗方法，分為咖啡因組80例，以及氨茶堿組79例，兩組樣本的性別、胎齡、出生體重、宮內感染等情況差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。樣本均符合以下標準：(1)符合呼吸暫停診斷標準；(2)胎齡28～32周；(3)體重低于1.8kg；(4)生后10d內有呼吸暫停發作；(5)采用無創呼吸及輔助通氣。同時排除其他各種原因所導致的繼發性呼吸暫停[2]及中途放棄或停止治療者。

表1 兩組患兒的基本情況比較

1.2 方法 兩組患兒均放置于暖箱內。咖啡因組(意大利凱西制藥公司生產，批準文號：H20130109)首劑負荷量20mg/kg，24h后給予維持量5～10mg/kg，靜脈注射給藥，1次/d，連續監測7d未出現呼吸暫停現象則停藥[3]；氨茶堿組(天津金耀藥業有限公司生產，批準文號：H12020884)首劑負荷量5mg/kg，12h后給予維持量2mg/kg，靜脈注射給藥，1次/12h，連續監測7d未出現呼吸暫停現象則停藥[4]。觀察期內若早產兒的呼吸暫停現象仍頻繁出現，則按輕重程度進行無創升級到有創通氣治療，同時記錄相關指標。

1.3 觀察指標 記錄患兒治療期間內的成效、安全性以及機器使用相關指標，具體如下：nCPAP通氣時，記錄早產兒的呼吸暫停次數、nCPAP通氣時間、吸氧治療時間、升級為有創通氣概率；nCPAP撤機時,記錄用藥時間、撤機時胎齡、撤機后呼吸暫停發生次數、再次用藥次數、再次輔助通氣次數；安全性上，記錄心動過速、喂養不耐受、高血糖、血壓升高及電解質紊亂發生率；并發癥上，記錄BPD(支氣管肺發育不良)、ROP(早產兒視網膜病變)、IVH(早產兒顱內出血)、PVL(早產兒腦白質損傷)及NEC(新生兒壞死性小腸結腸炎)等癥狀發生次數。

2 結果

2.1 nCPAP通氣時臨床療效對比 咖啡因組患兒72h內平均呼吸暫停次數、吸氧治療時間、升級為有創通氣概率顯著優于氨茶堿組，差異有統計學意義(P<0.05)。通氣時間比較兩組差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 nCPAP通氣時臨床療效對比

2.2 nCPAP通氣脫機時臨床療效對比 咖啡因組患兒脫機后呼吸暫停的發生率、脫機后再次呼吸機輔助通氣率低于氨茶堿組，差異均具有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒的用藥時間、撤機時胎齡、再次用藥率差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表3。

表3 nCPAP通氣脫機時臨床療效對比

注：*表示Fisher’s確切概率法。

2.3 治療安全性對比 咖啡因組患兒心動過速的發生率、喂養不耐受發生率、電解質紊亂發生率低于氨茶堿組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。兩組患兒高血糖、血壓升高的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表4。

表4 治療安全性對比[n(%)]

2.4 并發癥發生率對比 咖啡因組患兒BPD發生率、PVL發生率低于氨茶堿組，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組患兒的ROP、IVH及NEC發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表5。

表5 并發癥發生率對比[n(%)]

3 討論

呼吸暫停是新生兒的常見癥狀，如不及時發現和處理，可導致缺氧性腦損傷，甚至發生猝死，早產兒較足月兒更易出現呼吸暫停，且胎齡越小，發病率越高[5]。其中，胎齡小于34周或出生體重低于1.8kg的新生兒，受呼吸中樞發育不良等因素影響，較易出現呼吸暫停現象。

目前臨床上用于預防及治療早產兒呼吸暫停的藥物主要包括氨茶堿和咖啡因兩種藥物。茶堿類藥物通過拮抗磷酸二酯酶，使細胞內cAMP含量提升，直接興奮呼吸中樞，并且提升膈肌收縮力，從而改善呼吸功能[6]。但茶堿類因治療質量濃度和中毒質量濃度相對比較接近，臨床需檢測有效血藥濃度，過量會導致患兒發生不良反應的概率增加[7]。茶堿類不良反應在治療開始，早期多見嘔吐、喂養不耐受，當血清濃度>20μg/ml時，可出現心動過速、心律失常；當血清濃度>40μg/ml時，可發生發熱、脫水、驚厥等，而影響其治療效果。枸櫞酸咖啡因其幾種作用機理包括刺激呼吸中樞、增加每分通氣量、提高呼吸中樞對血二氧化碳升高的敏感性及反應、提升骨骼肌張力，緩解膈肌疲勞等[8]，與氨茶堿相比，咖啡因對呼吸中樞的興奮作用強，不良反應低，半衰期長，因而其治療效果及安全性更好。

從本文結果得出，在nCPAP支持下咖啡因組通氣時的呼吸暫停次數、吸氧治療時間、升級為有創通氣概率均優于氨茶堿組，撤機時的呼吸暫停發生次數、再次輔助通氣時間低于氨茶堿組，說明從對早產新生兒呼吸中樞的興奮作用方面來說，咖啡因效果比氨茶堿更佳，和黃琴[3]研究結果相同。本文還提示BPD和PVL在咖啡因組的發生率小于氨茶堿組，結果與咖啡因作用機制一致，咖啡因可拮抗腺苷 A2α受體、抑制炎癥反應[9]，使肺功能得到改善并減少早產新生兒BPD的發生，此外還可通過下調腺苷A1受體而減少神經細胞的凋亡和腦白質損傷,并促進神經細胞分化，從而減輕早產兒PVL損傷[10]。但在ROP和NEC等其他并發癥發生率上，本文未能提示咖啡因能減少早產兒ROP和NEC的發生率，原因可能受樣本數量少影響，需進一步研究。

綜上所述，在治療新生患兒原發性呼吸暫停時，枸櫞酸咖啡因注射液較氨茶堿療效更佳，一是能夠在一定程度上降低不良反應發生率；二是能降低相關并發癥發生率；三是對nCPAP通氣和脫機時的輔助作用更佳。但因樣本有限，難以做到全面分析，本文結果存在與國內外學者不一致之處。下階段，枸櫞酸咖啡因對于早產兒遠期發育影響的研究，還需進行更廣泛、更深入、多維度的追蹤研究。