胰島素及其類(lèi)似物治療糖尿病的研究進(jìn)展

張廣山

（空軍司令部門(mén)診部，北京 100843）

糖尿病主要是指因胰島素作用弱化或者胰島素分泌異常而引發(fā)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)出現(xiàn)代謝紊亂的一種疾病[1]。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，1型糖尿病主要依賴(lài)外源性的胰島素控制血糖；2型的糖尿病隨著病情的惡化發(fā)展，胰島素也成為其控制血糖的主要藥物，因此，利用胰島素治療糖尿病已成為較有效的方式[2]。本文對(duì)近幾年胰島素及其類(lèi)似物治療糖尿病的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 胰島素的種類(lèi)

1.1 速效胰島素

速效胰島素的顯著特征就是給藥后分解迅速、吸收快、見(jiàn)效快，一般在餐前10 min之內(nèi)肌注給藥，餐后較快達(dá)到峰值，而且其藥效持續(xù)時(shí)間較短，在下一餐前不容易出現(xiàn)低血糖。速效胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征相對(duì)更能滿(mǎn)足人體生理胰島素需求以及血糖變化譜，較適用于餐后高血糖情況嚴(yán)重者。目前，速效胰島素常見(jiàn)的種類(lèi)有門(mén)冬胰島素、賴(lài)脯胰島素以及賴(lài)谷胰島素三種。

1.2 短效胰島素

短效胰島素是生物合成的人胰島素，見(jiàn)效時(shí)間較速效胰島素稍慢，藥效持續(xù)時(shí)間也稍長(zhǎng)，常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。短效胰島素通常要求在就餐前的30 min之內(nèi)皮下注射給藥，用餐后藥效起效速度相對(duì)與血糖高峰較一致，避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情況。注射較大劑量短效胰島素時(shí)，藥物儲(chǔ)存于皮下，目前對(duì)于儲(chǔ)存在皮下的胰島素療效和持續(xù)時(shí)間尚未有統(tǒng)一論斷。

1.3 中效、長(zhǎng)效胰島素

胰島素主要由低精蛋白生物合成，起效較短效胰島素慢，且持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，峰值不明顯，通常作為補(bǔ)充性的胰島素應(yīng)用于糖尿病血糖的控制中，作為正常胰島素分泌的補(bǔ)充，對(duì)餐后高血糖的療效不明顯[3]。中效胰島素一般在早上或者晚上睡覺(jué)前進(jìn)行皮下注射給藥，但是如果是在睡前給藥，需要預(yù)防晚間出現(xiàn)低血糖。長(zhǎng)效胰島素的種類(lèi)有甘精胰島素、精蛋白鋅胰島素、地特胰島素，在藥物起效方面，相比中效胰島素而言，其分解及吸收需要的時(shí)間更長(zhǎng)，可以在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)起效，一般能夠在24 h內(nèi)發(fā)生作用，沒(méi)有峰值。長(zhǎng)效胰島素給藥后對(duì)人體的作用最接近正?；A(chǔ)人胰島素的分泌需求，作用平穩(wěn)，是長(zhǎng)期外源性胰島素的最佳選擇。中、長(zhǎng)效胰島素七中含有恰當(dāng)比例的短效胰島素、魚(yú)精蛋白與鋅離子，對(duì)抑制空腹血糖及餐前2 h血糖的效果較好。

1.4 預(yù)混胰島素

由速效或者短效胰島素配合一定比例的中效胰島素制成的預(yù)混制劑就是預(yù)混胰島素。皮下注射前，需要先搖勻。預(yù)混胰島素中的速效（短效）胰島素可在餐后迅速起效，且中效胰島素可以有效補(bǔ)充人體基礎(chǔ)性胰島素，控制空腹血糖[4]。同時(shí)起到速效（短效）胰島素和中效胰島素的作用，大大降低了低血糖情況，適用人群較廣泛，較受患者歡迎。

2 胰島素的給藥方式

注射給藥是最早應(yīng)用并最長(zhǎng)應(yīng)用的給藥方式，其中以皮下注射為最經(jīng)典的方式[2]。臨床為了進(jìn)一步提高患者用藥的療效及依從性，對(duì)胰島素的給藥途徑進(jìn)行深入研究，現(xiàn)階段，口服給藥、吸入給藥、腹腔給藥、黏膜給藥、超聲給藥、直腸給藥等是最新研究中提到的給藥方式，均具備一定療效。

2.1 注射給藥

皮下注射、靜脈輸注以及胰島素泵給藥是注射給藥的三種常用方式。通常速效、短效、中效胰島素給藥大多采用皮下注射方式。所注射的部位與局部的血流狀況是影響皮下注射給藥的重要因素，其中以腹壁的注射吸收最迅速，臀部較慢。同時(shí)注射液的濃度、運(yùn)動(dòng)也會(huì)影響皮下注射的吸收。濃度高者吸收慢，而進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)吸收。靜脈滴注的方式更常用于急重型糖尿病者，或者同時(shí)并發(fā)酮癥酸中毒者，此外，合并嚴(yán)重外傷或者出現(xiàn)感染者、圍術(shù)期無(wú)法進(jìn)食者，一般給予小劑量的速效胰島素靜脈滴注[3]。胰島素泵給藥更多是用于糖尿病的強(qiáng)化治療中。鑒于胰島素泵給藥可模擬生理胰島素的分泌過(guò)程，而且胰島素的輸入量能夠隨時(shí)根據(jù)患者的血糖變化值進(jìn)行調(diào)整，且輸注過(guò)程中輸注的部位準(zhǔn)確，血糖控制效果更為平穩(wěn)。給藥的泵有置入泵和體外泵，一般常外出者選擇置入泵更為方便?？偟亩?，胰島素泵給藥方式較靈活，操作方便，適用人群廣泛。

2.2 非注射給藥

吸入給藥主要指利用專(zhuān)門(mén)的器械霧化胰島素，再通過(guò)吸入達(dá)到肺部，該方式主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：肺泡的毛細(xì)血管其血液循環(huán)較好，上皮細(xì)胞具有較高通透性，且出現(xiàn)肝臟首過(guò)效應(yīng)可能性低，胰島素吸入肺部能夠迅速進(jìn)入血循環(huán)，并迅速起效。趙維綱等研究指出[5]，胰島素霧化吸入給藥，血藥濃度到達(dá)峰值的時(shí)間較皮下注射給藥快，起效也就更快。吸入給藥安全有效，操作也便捷，目前，被越來(lái)越多患者接受。經(jīng)口給藥是臨床治療中相當(dāng)常用的方式，方便、副作用率低，患者使用的依從性為最高。胰島素經(jīng)口給藥后，藥物在腸道中易被胃酸及各種酶分解，可能降低療效[6]。胰島素較大的分子質(zhì)量無(wú)法很好地穿透胃腸道的上皮細(xì)胞，吸收較差。當(dāng)前，口服胰島素藥物的制備中大量采用了復(fù)乳、脂質(zhì)體以及微球技術(shù)，使得胰島素口服效果的穩(wěn)定有所提升。腹腔給藥方式是比較新穎的胰島素給藥方式，主要通過(guò)皮下腹膜入口裝置給藥。一些關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究表明，腹腔給藥藥物是經(jīng)由肝門(mén)靜脈入肝，使得肝臟胰島素濃度比外周循環(huán)的濃度高，這相對(duì)更符合人體胰島素分泌過(guò)程。

3 胰島素的合理用藥

對(duì)于1型及2型需要長(zhǎng)期服用降糖藥而效果差的糖尿病患者以及合并有其他代謝性疾病、全身臟器疾病等患者，都適宜采用胰島素治療[7]。治療方案為：餐前服用速效胰島素，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；每日在基礎(chǔ)治療上增加服用長(zhǎng)效胰島素，要嚴(yán)格遵循控糖飲食方案；需要服用預(yù)混胰島素的患者，主餐前皮下注射給藥，1～2次/天；綜合療法，即是結(jié)合餐時(shí)速效胰島素及日常長(zhǎng)效胰島素的使用，該方案最符合人體基礎(chǔ)胰島素的分泌模式，控制血糖的效果穩(wěn)定，飲食更靈活，但是存在多次注射、易出現(xiàn)低血糖的情況。

4 不良反應(yīng)

臨床研究提示，胰島素治療糖尿病最主要的不良反應(yīng)有增加體質(zhì)量、低血糖兩種，用藥過(guò)敏或注射部位出現(xiàn)脂肪萎縮情況極少[8-10]。出現(xiàn)低血糖的原因有，劑量太大、配制混合胰島素比例不當(dāng)、使用預(yù)混制劑前沒(méi)有充分搖勻、用藥后未進(jìn)食、增加了運(yùn)動(dòng)量或者同時(shí)應(yīng)用其他制劑等。一般大部分的不良反應(yīng)患者沒(méi)有自覺(jué)癥狀，可自行消失或者經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后消退，嚴(yán)重者及時(shí)送醫(yī)。

5 小結(jié)

綜上所述，胰島素及其類(lèi)似藥物種類(lèi)較多，臨床通過(guò)對(duì)患者的診斷，給予恰當(dāng)?shù)囊葝u素治療方案，治療中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理，建議患者合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)，指導(dǎo)患者正確服用藥物或者使用給藥器械，如果在觀察期內(nèi)控制效果較差，要及時(shí)更換藥物和方案，積極預(yù)防低血糖發(fā)生及其他不良反應(yīng)發(fā)生。目前，隨著臨床醫(yī)學(xué)及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，胰島素治療糖尿病的療效及給藥途徑具有更廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步深入研究。

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