同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因及臨床診治

劉國(guó)杰 張 瑩

（濰坊市婦幼保健院產(chǎn)科，山東 濰坊 261011）

同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因及臨床診治

劉國(guó)杰 張 瑩

（濰坊市婦幼保健院產(chǎn)科，山東 濰坊 261011）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（簡(jiǎn)稱(chēng)RSA），由于其自然流產(chǎn)次數(shù)連續(xù)2次或2次以上，又被稱(chēng)之為習(xí)慣性流產(chǎn)，這是一種比較常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的原因較為復(fù)雜，但是還有一半以上的流產(chǎn)患者病因不明，大量研究表明這可能與免疫學(xué)異常有密切關(guān)系，因此又照此將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)劃分為自身免疫型和同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。本研究就主要針對(duì)同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因、臨床診斷方法與治療方法進(jìn)行了深入的探討。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；同種免疫型；病因；臨床診治

妊娠的生理過(guò)程較為復(fù)雜，胚胎中一半的基因是由父方所提供的，其抗原相對(duì)于母體而言就是一種外來(lái)抗原。從免疫學(xué)角度來(lái)看，正常妊娠時(shí)母體免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為妊娠免疫耐受，在識(shí)別胚胎父系抗原時(shí)表現(xiàn)為免疫防護(hù)和免疫營(yíng)養(yǎng)，在多種免疫因素的共同作用下促使母胎間免疫關(guān)系達(dá)到相應(yīng)的平衡，這樣就能維持良好的妊娠[1]。但在妊娠過(guò)程中，如果打破這種免疫平衡，就會(huì)對(duì)胚胎造成影響，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致流產(chǎn)，流產(chǎn)次數(shù)頻繁發(fā)作就會(huì)形成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因主要有染色體異常、母體內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道異常遺傳性血栓傾向等，這些可被識(shí)別的病因大約占50%，其余50%的患者流產(chǎn)病因尚不明確[2]，現(xiàn)代生殖免疫觀點(diǎn)認(rèn)為這可能與同種免疫有關(guān)，因此又稱(chēng)之為同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

1 同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因

1.1 假設(shè)同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）有關(guān)，對(duì)RSA夫婦間的人類(lèi)白細(xì)胞抗原位點(diǎn)共容性是否增大進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)這二者之間有著密切的關(guān)系，其中在圍著床期出現(xiàn)的流產(chǎn)是由于HLA-Ⅱ類(lèi)分子共容，導(dǎo)致胚胎抗原無(wú)法被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別，臨床很難確認(rèn)；而由于HLA-Ⅰ類(lèi)分子共容性增大而導(dǎo)致的流產(chǎn)都發(fā)生于妊娠后期，臨床上很容易確認(rèn)。

1.2 假設(shè)易感基因和單元型與同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，對(duì)RSA夫婦是否存在易感基因單元型和易感基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)確實(shí)存在，而且不同種族位點(diǎn)有明顯差異，這與HLA-Ⅱ基因鏈中的天冬氨酸有關(guān)，由于天冬氨酸帶負(fù)電荷，它會(huì)與其對(duì)側(cè)基因鏈中不帶電荷的氨基酸發(fā)生互換[3]，這樣就破壞了原有基因鏈的穩(wěn)定性，誤導(dǎo)T細(xì)胞抗原的正常識(shí)別，最終出現(xiàn)免疫異常。

1.3 假設(shè)同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的HLA分子表達(dá)模式有關(guān)，對(duì)妊娠正常婦女的滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示滋養(yǎng)細(xì)胞表面沒(méi)有HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)，但在絨毛外滋養(yǎng)層有HLA-G分子表達(dá)，當(dāng)HLA-G異常表現(xiàn)時(shí)就會(huì)對(duì)滋養(yǎng)層做出免疫反應(yīng)，這是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因之一。

2 同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷并不困難，從流產(chǎn)次數(shù)的頻繁度上可以做出大致的判斷，但是對(duì)于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷，目前實(shí)驗(yàn)室還沒(méi)有研究出確鑿的依據(jù)，主要是利用排除法進(jìn)行診斷，因此，臨床診斷中必須要全面篩查并排除各種病因。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因檢查主要包括染色體異常、母體生殖道異常、內(nèi)分泌異常和免疫功能異常，在同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因篩查中也需要上述檢查，具體篩查內(nèi)容如下：2.1 分析染色體核型。分析流產(chǎn)胚胎的染色體核型在臨床篩查中有一定的難度，主要是分析夫妻染色體和胚胎染色體有無(wú)異常。有資料表明RSA的發(fā)生次數(shù)越多，胚胎染色體異常的概率就越小[4]。

2.2 母體生殖道異常檢查

①子宮畸形與子宮肌瘤檢查：子宮畸形主要包括對(duì)單雙角子宮、子宮縱膈等方面的檢查，特別是子宮縱膈，如果其內(nèi)膜發(fā)育不良就會(huì)使血液供應(yīng)減弱，此處甾體激素的敏感性差。超聲波對(duì)子宮肌瘤的檢查很有效，子宮肌瘤會(huì)使宮腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。②宮頸功能不全檢查：宮頸功能不全是指患者在孕期表現(xiàn)出無(wú)痛性宮頸管消失，宮口擴(kuò)張的現(xiàn)象。檢查主要是通過(guò)B超檢查、宮頸指檢和宮頸氣囊牽引等對(duì)宮頸情況進(jìn)行判斷，根據(jù)各項(xiàng)檢查指標(biāo)確定流產(chǎn)原因。

3 內(nèi)分泌異常檢查

此項(xiàng)檢查主要檢查有無(wú)黃體功能不全、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征、高密乳素血癥、糖尿病等，特別是黃體功能不全的檢查，它對(duì)孕卵著床有著決定性的影響。

4 免疫功能異常檢查

4.1 自身免疫檢查。主要是對(duì)自身抗體（包括抗磷脂抗體、抗核抗體）的檢查，特別是抗磷脂抗體，以臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)為檢查依據(jù)，每6周檢查1次，最少檢查2次。

4.2 同種免疫檢查。在上述檢查中如果流產(chǎn)患者未發(fā)現(xiàn)異常就需要進(jìn)行此項(xiàng)檢查，如果患者抑制細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)平衡失調(diào)，就會(huì)使胚胎父系抗原不被母體正常識(shí)別，出現(xiàn)免疫低反應(yīng)，使母體缺乏保護(hù)性抗體或抗體封閉，最終就會(huì)引起流產(chǎn)。

3 同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療最初是由外國(guó)學(xué)者Beer和Taylor提出的[5]，他們運(yùn)用主動(dòng)免疫療法有效降低了流產(chǎn)率，目前該方法在臨床中的應(yīng)用率也較高。它主要是通過(guò)對(duì)T淋巴細(xì)胞群比例、CD4/CD8比例、NK細(xì)胞的活性、Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡等諸多調(diào)節(jié)來(lái)誘導(dǎo)母體產(chǎn)生封閉抗體，進(jìn)而起到防止流產(chǎn)的作用。

主動(dòng)免疫療法的具體步驟包括以下兩個(gè)方面：①采集免疫原，可選用丈夫的淋巴細(xì)胞或無(wú)關(guān)第3個(gè)體的淋巴細(xì)胞，全血、和滋養(yǎng)細(xì)胞膜成分等，目前使用淋巴細(xì)胞為免疫原的較多，免疫不良反應(yīng)少。②免疫途徑的選擇，通常淋巴細(xì)胞采用皮內(nèi)注射，濃縮白細(xì)胞、全血和滋養(yǎng)細(xì)胞膜成分采用靜脈注射，一般從孕前開(kāi)始免疫注射。

主動(dòng)免疫療法的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)：①患者血清中有無(wú)抗丈夫HLA-I類(lèi)抗體，如果有就可以妊娠，該試驗(yàn)方法為微淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)。②對(duì)淋巴細(xì)胞相對(duì)刺激率與抑制率進(jìn)行檢測(cè)，如果免疫有效，相對(duì)刺激率會(huì)下降，而抑制率則升高，具有明顯的封閉效應(yīng)，該試驗(yàn)方法為淋巴細(xì)胞單向混合培養(yǎng)和抑制試驗(yàn)。③觀察有無(wú)皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，一旦接種淋巴細(xì)胞就有該反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明所接種的淋巴細(xì)胞數(shù)目較多，而且活性很高，反之接種的淋巴細(xì)胞數(shù)目少，活性低。

由此可見(jiàn)，同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因與診治較為困難，還需要研究者們進(jìn)一步深入的探討。

[1] 劉長(zhǎng)明,叢林.免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制與治療[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2011,38(5):398-402.

[2] 黃仲英,顏靜.人類(lèi)白細(xì)胞抗原E在原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué),2010,22(9):1721-1723.

[3] Rand JH,Wu XX,Quinn AS,et al.The annexin A5 -mediated pathogenic mechanism in the anti -phospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis[J].Lupus,2010,19(4):460-469.

[4] 陳建明,黃琳,黃麗娟.同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)156例淋巴細(xì)胞免疫治療的臨床觀察[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)計(jì)劃生育學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2012.

[5] Kano T,Shimizu M,Kanda T,et al.Sairei-to therapy on alloimmune recurrent spontaneous abortions and alloimmune,autoimmune complicated recurrent spontaneous abortions[J]. Am J Chin Med,2010,38(4):705-712.

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