糖尿病腦病的發生機制

穆繼英 呂丹丹 宋焱峰 景玉宏 (蘭州大學基礎醫學院神經科學研究所，甘肅 蘭州 730000)

根據世界衛生組織公布的資料，2005年全球因糖尿病(DM)及其并發癥導致的死亡人數大約為110萬，而2015年可能會達到180萬，到2025年全球DM患病人數將達到3億，每年因DM導致死亡的人數將超過300萬，占所有死亡人數的9%。這一持續增長的患病率和現代化生活方式(食物攝取增多，運動減少，能量過剩，肥胖嚴重)及世界人口構成(老年人口的比例逐漸增加)關系密切。

1 DM的概述

DM是多種原因導致的胰島素水平低下及胰島素抵抗(IR)而出現的糖、脂肪、蛋白質、水和電解質的代謝紊亂綜合征。DM主要病理表現為血糖持續升高、胰島素水平下降或IR、脂質代謝紊亂、水鹽平衡失調、能量代謝障礙，波及機體的許多重要器官，引發諸如心臟病、失明、腎衰竭、下肢壞疽及周圍神經系統損傷等多種復雜的慢性并發癥，其中常見DM視網膜病變(DR)、DM腎病(DN)及DM神經病變。DN又包括了DM中樞神經病變(即DM腦損傷)和DM周圍神經病變。臨床表現以高血糖為主要特征，典型病人可出現多飲、多尿、多食、消瘦等“三多一少”的癥狀。DM可分為1型和2型，而1型DM(T1DM)多發生于青少年，多屬自身免疫性疾病，T1DM患者的血液中可查出多種自身免疫抗體，如谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體、胰島細胞(ICA)抗體等，這些異常的自身抗體可以損傷胰島β細胞，使之不能正常分泌胰島素，因此需要依賴外源性胰島素的補充來維持生命。2型DM(T2DM)多見于中、老年人，多與遺傳因素、肥胖等有關，其胰島素的分泌量并不低，有的甚至還偏高，IR是其最主要的表現。在DM患病率中，T2DM所占的比例約為95%。

2 DM腦損傷的發病及發生機制

DM性腦病是由于糖脂代謝異常導致大腦在結構、生理及精神等方面出現一系列病理性的改變。DM引發的腦損傷主要臨床表現是記憶力減退、注意力下降、抽象思維及推理能力下降、視覺功能障礙〔1〕，重者可發展為癡呆〔2〕，伴發的神經心理學變化主要是抑郁，心理適應能力，情緒控制能力下降〔3〕，病理機制除細胞內高濃度葡萄糖的直接損傷外，氧化壓力及慢性炎癥反應也是重要的致病原因〔4，5〕，同時在DM病人腦內出現β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積〔6〕，干數管結合(Tau)蛋白的磷酸化增多〔7〕。上述一系列功能變化及病理特征和腦老化的機制非常相似，而日漸增多的實驗研究也表明長期持續的高血糖可以加速腦的老化〔8〕，導致腦的形態結構、神經化學構筑出現改變，刺激反應能力及下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能低下，可塑性下降，胰島素-胰島素受體，胰島素樣生長因子及受體信號通路障礙，最終導致神經行為和認知功能缺陷〔2，9〕。DM腦損傷的發病機制目前還不完全明確，但與IR、Aβ沉積、神經細胞突觸改變、氧化應激、血管病變等有著密切的關系。

2.1 IR與DM腦損傷 研究〔10〕表明DM記憶力減退和胰島素信號有密切聯系。T2DM患者最基本的病理變化是IR。近年來在腦內也發現有胰島素及其受體的廣泛存在。胰島素受體的表達主要在神經元，尚沒有證據表明它在膠質細胞有表達，胰島素受體除了在神經元胞體和突起有高表達外，也出現在突觸結構上，這可能是胰島素信號參與突觸可塑性調控的重要證據〔11〕。胰島素在腦內的作用除了參與葡萄糖代謝，很重要的一點可能具有類似神經營養子的作用。

目前已知的胰島素信號轉導途徑至少有兩條:一是通過胰島素受體底物(IRS)激活磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)途徑，另一條是通過Grb2和原癌基因c-ras表達產物(RAS)蛋白活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。若PI3K途徑出現障礙則會導致糖原合成酶激酶(GSK-3β)活性增加，而GSK-3β已被證實可通過調節-分泌酶的活性而促進Aβ40及Aβ42的合成，導致了Aβ合成增加〔12〕。通過注射鏈脲佐菌素(STZ)聯合高脂飲食誘導的T2DM小鼠模型已經證實海馬神經元存在結構的改變及胰島素信號轉導途徑障礙，主要表現為海馬神經元胰島素受體以及 IRS-1 表達下調〔13〕。

2.2 Aβ沉積與DM腦損傷 流行病學結果顯示T2DM是阿爾茨海默病(AD)發生的重要危險因素。AD和年齡密切相關，其主要的病理學特征是大腦皮質和海馬區神經纖維纏結(NFT)、老年斑(SP)的形成及神經元丟失，AD的發病機制可能非常復雜，其中Aβ沉積導致神經元退化和死亡可能是AD發生和發展的關鍵因素。以往的研究〔14〕表明細胞外的Aβ沉積是導致神經細胞毒性的主要原因，但近年來很多有關細胞、轉基因模型鼠及對AD患者大腦的研究表明，細胞內Aβ早期沉積在神經細胞內，導致細胞毒性，在AD發病中起關鍵作用。有證據表明，細胞內Aβ沉積可能發生在早期的AD病人，并且與認知缺失和行為障礙有關〔15〕。

細胞內 Aβ毒性首先是由 Wertkin等〔16〕提出，最先在NT2N細胞實驗中觀察到，NT2N細胞是人畸胎瘤細胞，能夠在視黃酸的存在下分化為神經細胞和非神經細胞，其中分化的神經細胞命名為NT2N細胞。在分化的過程中，隨著淀粉樣肽前體蛋白(APP)基因的改變，細胞內產生大量的Aβ。以后又有學者〔17〕在原代培養的海馬神經細胞、鼠神經母細胞瘤細胞Neuro 2a等發現細胞內Aβ。研究發現細胞內Aβ的產生主要在內質網〔18〕、高爾基體〔19〕、內涵體/溶酶體系統中，因此細胞內Aβ沉積可導致內質網應激、氧化應激、線粒體損傷、細胞凋亡、突觸障礙，并可影響細胞信號轉導。

因為胰島素和Aβ在結構上的相似性，因此Aβ可以和胰島素受體競爭性結合導致腦內胰島素信號下降，進而抑制下游的 PI3K，蛋白激酶 B(PKB)等信號分子〔20，21〕，加重神經細胞對Aβ損傷的敏感性，導致神經細胞死亡。同時胰島素降解酶(IDE)既可以降解胰島素，也可以降解Aβ，在腦老化及AD患者腦內胰島素水平下降，胰島素信號減弱，同時也伴隨IDE的表達減少及活性下降。

在胰島素信號異常的情況下，腦內Aβ沉積就變得更易發生，而DM的主要病變就是胰島素相對或絕對不足所致，因此推測，DM所致的中樞神經系統損傷和腦內Aβ沉積有直接或間接的關系。

2.3 突觸可塑性與DM腦損傷 DM的主要表現為高血糖、高血脂、伴隨膽固醇代謝障礙。膽固醇是神經細胞胞膜和髓鞘的主要成分，并對突觸可塑性和神經元功能起重要的作用。很多研究〔22〕表明異常的膽固醇代謝能夠導致很多神經退行性疾病，包括亨廷頓病和AD。電生理實驗發現DM大鼠海馬突觸可塑性下降，短期學習記憶的形成和海馬關系異常密切，長時程突觸增強是學習記憶形成過程中重要的電生理機制〔23〕。已有研究結果表明DM大鼠海馬區可見長時程增強抑制〔24〕，長時程增強抑制現象的維持和突觸構造關系密切，而樹突棘是形成突觸的關鍵部位，樹突棘的動態變化是突觸可塑性的重要結構基礎。有研究認為海馬區存在胰島素敏感性的葡萄糖轉運體(GLUT)4，GLUT4在海馬區的作用除了經典的促進葡萄糖利用外，也參與了突觸效能的調節，這一作用可能和N-甲基-D-天冬氨酸受體(DMDA)受體的分布有關〔25〕。

2.4 氧化應激與DM腦損傷 在正常情況下，機體處于氧化-抗氧化的平衡狀態，當機體遭受各種有害刺激時，活性氧(ROS)的生成增加，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統和抗氧化系統失衡，氧化應激就會出現，從而導致組織的損傷〔26〕。氧化應激目前已經被認為是DM腦病發生的重要機制之一。研究〔27〕表明在高糖條件下觀察到氧化應激增加導致氧化損傷發生于線粒體，而線粒體是ROS產生的主要場所。在高糖環境中，葡萄糖的氧化能力增強，當超過呼吸鏈處理能力時，就會發生單電子的傳遞，導致線粒體內ROS產生增加。脂質過氧化也是ROS的重要來源，在DM狀態下，“原始”低密度脂蛋白(LDL)成為氧化型LDL(ox-LDL)，減弱了被其受體的識別，從而減少了對LDL的清除，導致血漿LDL水平增高。研究〔28〕表明，腦組織對氧化應激尤為敏感，主要原因:①腦組織耗氧量大，并需要大量的三磷酸腺苷(ATP)循環供代謝所需。據估計腦細胞耗氧量的2% ～3%被還原成ROS，因此腦組織可產生相對多的ROS。②腦組織含有較多ROS損傷的多不飽和脂肪酸;③腦組織幾乎不含有過氧化氫酶，只含少量的維生素E和谷胱甘肽等抗氧化物質;④腦組織中含有少量鐵，鐵離子可促進自由基的形成;⑤神經元是非再生細胞，ROS對腦組織的損傷逐漸積累會導致神經細胞變性、壞死，進而會發生中樞神經系統慢性、進行性、退行性疾病，最終導致DM腦損傷，并會在大腦發生結構、神經生理及神經精神等方面的病理改變。

2.5 腦血管改變與DM腦損傷 血管病變是DM最嚴重的并發癥，DM時可引起微血管和大血管的病變，后者涉及腦血管、外周血管疾病及DM性心臟病。DM已經成為腦血管病的獨立危險因素，發病率較高，其中88%是腦梗死。DM高血糖可導致血管內皮功能紊亂和血小板凝集功能障礙，導致血液黏稠度增加，從而出現血管狹窄、阻塞，組織器官缺血缺氧損害，發展為腔隙性腦梗死等嚴重的并發癥〔29〕。DM病人長期處于持續性高血糖狀態時，體內的一些蛋白與糖發生非酶促反應，例如血紅蛋白、血清蛋白、晶體蛋白等，生成糖基化蛋白，最終轉化成為糖基化終末產物(AGEs)〔30〕。AGEs在血管壁逐漸沉積并與受體結合，不僅干擾了NO的合成及其血管擴張作用，還釋放大量細胞因子，誘導組織因子樣前凝血因子的釋放，從而抑制抗凝血蛋白C途徑，纖維溶酶原激活因子的合成和產生受到抑制，使局部血小板聚集，最終促進了血栓的形成〔31〕，誘發腦卒中。研究〔32〕表明DM鼠腦內組成血腦屏障的微血管出現了不同程度的病變，血管通透性增加，這可能成為腦內代謝異常的基礎，血腦屏障結構和功能異常，直接影響神經細胞的能量利用，這可能是DM神經細胞功能障礙的因素之一。

2.6 神經細胞凋亡與DM腦損傷 相關實驗研究〔33〕顯示DM大鼠海馬區錐體細胞出現不同程度的核固縮，細胞器排列紊亂、體積縮小、并發現海馬CA1和CA2區細胞密度明顯降低，提示神經細胞凋亡參與了DM腦病的發病過程。

3 DM與腦內膽固醇代謝障礙

膽固醇在腦內發揮極其重要的作用。脂蛋白酯酶是脂質代謝過程中的關鍵酶，在神經系統的多個區域中表達，以海馬最為豐富。其次脂蛋白酯酶在神經系統中還可作為一種載體向神經元中轉運膽固醇等，對維持正常的神經系統功能具有重要的作用。因此，腦內正常的脂質代謝對于維持整個機體的穩態起到極其重要的作用。DM不但引起代謝異常，也導致脂代謝紊亂，膽固醇代謝異常，DM狀態下膽固醇代謝障礙是加重腦損傷的關鍵因素。

3.1 腦與膽固醇代謝 在中樞神經系統，膽固醇主要分布于髓鞘、膠質細胞及神經元的細胞膜上，由于血腦屏障的存在，腦內的膽固醇幾乎全是自身合成的，膽固醇對細胞膜內鑲嵌的轉運蛋白、信號分子及酶蛋白的功能和活性的維持也有影響〔34〕。此外，在內質網、高爾基體等細胞器中還有少量的膽固醇，這些較活躍的代謝膽固醇池在調節細胞膽固醇的濃度方面也起著較關鍵的作用〔35〕。腦膽固醇除了具備上述基本功能外，還在中樞神經系統中發揮了其他組織器官所沒有的特殊功能，位于髓鞘的膽固醇還能夠提高動作電位沿神經元軸突傳導的速度，從而降低動作電位沿軸突傳導所需能量來維持髓鞘的絕緣特性，對促進神經元突觸的形成及維持其結構的穩定性等方面具有重要作用〔36〕。膽固醇代謝的轉運方式有3個:①腦膽固醇向外周血轉運 通過24S-羥膽固醇及載脂蛋白(Apo)-E排出。②血膽固醇轉運至腦27-羥膽固醇可以作為膽固醇的氧化形式從血進入腦〔37〕。③膽固醇在腦細胞之間的轉運。現在研究認為神經元所需的膽固醇是由星形膠質細胞提供，膠質細胞將自身合成的膽固醇通過胞膜上的轉運蛋白轉至胞外，同時合成并分泌大量的apo-E，apo-E將膽固醇轉運至神經元〔38〕。

3.2 神經退行性疾病與腦內膽固醇代謝 流行病學研究表明，膽固醇代謝異常是AD發生的危險因素〔38〕。高膽固醇血癥可以視為早期AD發生的危險因子。膽固醇代謝與AD的發生機制可能有以下幾方面:①許多實驗表明，高膽固醇血癥能夠加速腦內Aβ的沉積，而降低膽固醇可以減少Aβ的沉積〔39〕。通常認為膽固醇代謝異常可以直接影響APP的代謝而促進Aβ生成，影響APP代謝途徑是由兩條途徑和3個關鍵酶α-、β-及γ-分泌酶參與。第一條途徑是β-淀粉樣前體蛋白先由α-和γ-分泌酶先后切割產生各種多肽，但不產生Aβ，大部分β-淀粉樣前體蛋白的分解是通過這條途徑的。而一小部分β-淀粉樣前體蛋白是通過第二條途徑分解的，同時由β-和γ-分泌酶切割產生各種肽段及Aβ。實驗研究〔40〕表明，在膽固醇濃度升高的環境中，細胞膜表面有利于脂筏的形成，脂筏中豐富的膽固醇可抑制α-分泌酶，但卻可以增強β-分泌酶和γ-分泌酶的作用，因此，APP在脂筏內可被β-分泌酶裂解，產生更多的Aβ。②在中樞神經系統中，星形膠質細胞生成的膽固醇轉運到神經元的任務則是由Apo-E來承擔，如果Apo-E活性增加，轉運到神經元的膽固醇也會相應增加。高膽固醇可引起Aβ水平的增加從而誘發AD，長期的高膽固醇也會導致Apo-E出現多態性，據研究認為Apo-E的多態性和AD發病有密切關系〔41〕。研究認為，Apo-E4的存在可能與SP及神經原纖維纏結(NFT)增加有關，由此可見在AD發生發展中，膽固醇、Aβ及Apo-E三者相互協同、相互作用、誘發 AD〔42〕。③腺苷三磷酸結合盒轉運體 A1(ABCA1)可作為膜蛋白載體將膽固醇從細胞內轉運到細胞外形成HDL。有研究表明ABCA1可在腦細胞中影響APP的分解及Aβ的分泌。在帕金森病(PD)轉基因小鼠中發現ABCA1過表達是可減少Aβ的沉積，在中樞神經系統，遺傳變異的ABCA1調節腦脊液(CSF)中膽固醇的水平而影響了膽固醇內環境的穩定，且ABCA1基因多態性也是AD發生的危險因素，并且與Aβ的代謝有關〔43〕。以上幾方面證明了膽固醇是AD發生發展的一個重要因素。

DM會引發高血壓、心血管疾病、脂質代謝障礙(TG增高，HDL 降低)、高膽固醇及內臟肥胖等代謝綜合征〔44，45〕，不但會影響心臟、肝臟、骨骼肌及脂肪組織等外周器官，也會影響中樞神經系統，導致中樞神經系統胰島素信號障礙、血糖持續升高、AGEs 蓄積、氧化脅迫、神經細胞代謝紊亂、加速腦老化〔7，46，47〕。因此開展DM腦病的臨床及基礎方面的研究具有重要的現實意義，也為年齡相關的神經退行性疾病的治療提供新的策略。

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