補體與糖尿病血管病變的研究進展

南宗辰 楊宇峰 石 巖*

（遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847）

補體與糖尿病血管病變的研究進展

南宗辰 楊宇峰 石 巖*

（遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847）

糖尿病血管病變是導致糖尿病患者致殘致死的重要原因，但其發病機制尚不明確。近年來來的研究發現補體系統在糖尿病血管病變的進展過程中發揮著重要的作用。本文從補體系統與糖尿病患者的大血管及微血管病變的關系及其可能的作用機制等方面展開綜述。

補體；糖尿病；血管病變

糖尿病血管病變是導致糖尿病患者致殘致死的重要原因，它嚴重的影響了糖尿病患者的預后及日常生活質量，但其發病機制尚不明確。補體系統作為人體的重要免疫系統，有研究表明[1]，其在糖尿病血管病變的進展過程中發揮著重要的作用。現就補體與糖尿病血管病變的相互關系綜述如下。

1 補體系統

補體系統包括有補體的固有成分、補體受體以及補體調節蛋白。其活化分為經典途經、旁路途經及甘露醇糖結合凝集素等3種途經，最終都經過活化后形成膜攻擊復合物。膜細胞攻擊復合物可以插入人體細胞的細胞膜，通過使細胞內的滲透壓發生改變，從而導致細胞出現腫脹，最終發生溶解。而在溶解過程中可以釋放出具有趨化性及調理作用的裂解片段，通過和受體或者細菌、免疫復合物等其他異物結合從而導致白細胞的活化及促進吞噬細胞的識別及吞噬功能。補體的活化可以使機體避免受到病原的攻擊，但對機體組織本身而言，也會產生一定的損傷作用。

2 補體與糖尿病大血管病變的關系

糖尿病患者患心腦血管以及因心腦血管導致死亡的危險性明顯的高于正常人群[2]。其大血管的病變的病理表現為動脈的粥樣硬化，主要出現在心臟、腦部以及外周的大血管等部位。研究表明[3]，動脈粥樣硬化是一種慢性的炎癥，而自身免疫系統在其發病過程中可能起著重要的作用。在動脈粥樣硬化患者的病變處均發現有補體、補體受體、補體活化及補體調節蛋白等成分，且其沉積的程度與患者的病情程度呈正相關。而補體成分中的C3、C4在重度動脈粥樣硬化患者體中明顯升高，其中血清中C3的水平能夠預測心肌梗死和女性發生心血管病事件，而男性心血管病患者的血清C4水平則對其是否發生中風具有重要的預測作用[4]。同時糖尿病合并有缺血性心臟病患者的血清中C3d的含量要顯著高于那些正常人群及未合并并發癥的糖尿病人群。以上研究表明補體系統在糖尿病大血管病變的進程中發揮了重要的作用。而動物實驗也表明[5]，當敲除動脈粥樣硬化的動物的補體或者對其應用補體抑制劑后，其動脈粥樣硬化的病變程度明顯減輕，這也說明了補體系統在動脈粥樣硬化發生過程中的重要性。

3 補體與糖尿病微血管病變的關系

視網膜、腎臟及神經是糖尿病患者發生微血管病變最常見的部位。臨床研究發現[6]，血清中C3及C4的水平在糖尿病合并微血管病變的患者體質量要顯著升高，并伴有白細胞補體調節蛋白（如CD59及CD55等）的表達水平的下調。在給予補體抑制劑8個月后，大鼠腎臟中的免疫球蛋白及補體C3的熒光表達強度要比那些未接受補體抑制劑干預大鼠的明顯減輕[7]。組織學研究也表明[8]，在糖尿病增殖性視網膜病變患者的病變組織中，有大量的補體及補體活化成分以及免疫球蛋白等的沉積，并伴有補體調節蛋白的減少。而在糖尿病合并外周神經病變患者的組織中，其免疫球蛋白、補體及補體活化成分的表達要顯著高于那些正常人群。說明在糖尿病微血管病變及外周神經病變患者的病變組織中存在著活化的補體成分MAC及糖化的補體調節蛋白CD59等成分。

4 可能的作用機制

血管的內皮不僅具有作為物理屏障的功能，還可以調節血管的舒張收縮，并且在促進凝血的功能及細胞間的相互作用上也發揮著重要的作用。糖尿病血管病變的初始階段即可伴有內皮細胞的功能紊亂。由于血管內皮細胞與血液中的補體接觸頻繁，因此當有大量補體激活物存在以及補體調節蛋白的功能及表達下降時，可以引起補體的異常活化，進而使血管的內皮細胞受到損傷。

經典的補體活化途徑通過抗原-抗體復合物激活。C反應蛋白可直接與C1q相結合從而激活補體的經典途徑。研究表明[9]，在人動脈粥樣硬化的病變部位有C反應蛋白常與C5b-9的共存，同時病變處的平滑肌細胞及巨噬細胞中可以發現C反應蛋白mRNA的表達，說明在動脈粥樣硬化及相關心血管并發癥的發生發展過程中有C反應蛋白的參與。而在糖尿病患者的體內，也可以發現其C反應蛋白水平較正常人群有所增高。但另一項研究表明[10]，血清中超敏C反應蛋白在糖尿病合并視網膜病變患者中的表達卻呈下降趨勢，同時也沒有發現C1q和C4等在病變組織中的沉積，說明其他替代激活途徑使得糖尿病視網膜病變患者機體中的補體活化。而在動脈粥樣硬化的病變早期，在病變組織中可以發現酶修飾的低密度脂蛋白及C5b-9的存在，酶修飾的低密度脂蛋白通過其他替代途徑是補體活化，C反應蛋白可以通過與酶修飾的低密度脂蛋白相結合使補體的活化得到增強。

補體調節蛋白的功能下降或其表達的下調均可使補體出現異常的活化。研究表明[11]，在動脈粥樣硬化患者的病變處雖可發現CD55、CD59等補體調節蛋白的沉積，但其表達水平與正常動脈的人群相比并未出現明顯的上調。國內的研究表明[12]，外周血白細胞CD55及CD59在糖尿病合并微血管患者中的表達水平明顯下降。另也有研究[13]發現糖尿病患者及糖尿病大鼠視網膜病變組織的血管中白細胞CD55及CD59的表達水平下調。通常補體的活化的結果是使補體的調節蛋白的水平上調，以上研究結果表明，這些補體調節蛋白的表達下調不能僅僅用補體的活化來解釋，可能還存在著其他的機制。

補體調節蛋白CD55和CD59是被糖基化的磷脂酰肌醇錨定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D能在特定條件下選擇性地水解糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白中的肌醇磷酸酯鍵，從而釋放出錨定蛋白。研究證實[14]，內皮細胞中CD55和CD59在通過一段時間的高濃度葡萄糖的培養后其表達水平明顯下降，而培養液中的CD59濃度則會出現明顯的升高，這一現象能被L型鈣通道阻滯劑維拉帕米所阻斷并出現逆轉，說明高血糖可以通過鈣通道依賴的磷脂酰肌醇特異性磷脂酶活化，進而使得內皮細胞中的補體調節蛋白CD55、CD59等的脫落。動物實驗的研究結果表明[15]在糖尿病小鼠的體內，當血糖明顯升高或出現胰島素抵抗時，糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D的血清活性及肝臟mRNA的表達水平顯著的升高。說明糖尿病患者體內補體調節蛋白CD55、CD59等表達水平的下調可能是由于糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D活性的增高所致，但其間的相關性仍需要進一步的研究證實。

蛋白質的非酶糖化可以使其功能完全喪失，而這通常由長期慢性的高血糖所引起。Aeosta等[16]在糖尿病患者的尿液中檢測到了被糖化的補體調節蛋白CD59，而這些糖化的人補體調節蛋白CD59不僅已失去了抑制膜攻擊復合物的功能，他們還認為失活的人補體調節蛋白CD59可以增強人體內皮細胞對膜攻擊復合物的敏感性，促使生長因子從內皮細胞中的釋放。另一項研究也證實[1]，在糖尿病腎病及神經病變患者的病變組織中，雖然糖化的人補體調節蛋白CD59可以和膜攻擊復合物相共存，且其在體內的表達水平并未下降，但進一步的體外研究結果發現，糖尿病患者紅細胞膜上的補體調節蛋白CD59的活性顯著的下降甚至完全喪失功能。這就從分子水平的角度闡釋了人類為何容易罹患增殖性糖尿病血管病變，但究竟補體調節蛋白表達水平的下調還是由于糖化后的功能受到抑制導致糖尿病患者血管病變中補體的活化則需要進一步的研究來研究證實。

雖然一項來自英國的前瞻性的糖尿病研究結果顯示[17]，高血糖可以顯著提高糖尿病患者微血管病變的發生率，但另一項研究結果[18]（糖尿病控制與并發癥試驗）卻顯示，雖然嚴格的控制糖尿病患者的血糖水平，但仍有高達40%的患者可能出現相關的微血管并發癥，這表明還有其他可能的機制導致了糖尿病患者血管病變的發生。因此通過積極的探討補體在糖尿病患者血管病變中的作用及其機制，可能為今后糖尿病患者的預防及診療工作提供重要的參考。

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R587.1

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1671-8194（2014）18-0076-03

*通訊作者：E-mail： shiyan@lnutcm．edu．cn