黃芪多糖防治糖尿病及其并發癥的作用機理研究進展

向 盈，魏軍平

(1.中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科，北京 100053；2.北京中醫藥大學， 北京 100029)

糖尿病屬于中醫學“消渴”范疇，中醫藥在防治糖尿病方面具有優勢及特色。有關中藥單體防治糖尿病機制的研究不斷深入，其中黃芪復方制劑(黃芪桂枝五物湯[1])及其組分、黃芪多糖、黃芪注射液[2]等臨床研究較多，并取得了一定的成果。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，現代研究分析黃芪多糖具有抗病毒、調節免疫功能并對血糖具有雙相調節作用,且在防治糖尿病及其并發癥中發揮著重要作用?，F將黃芪多糖防治糖尿病及其并發癥的作用機理研究進展綜述如下。

1 黃芪多糖治療糖尿病的機理研究

1.1 黃芪多糖的免疫調節作用

1型糖尿病又稱為胰島素依賴性糖尿病。研究發現，1型糖尿病的發病與機體氧化/凋亡反應的免疫失衡密切相關,尤其是TH1細胞及其釋放的細胞因子在糖尿病發生早期起重要作用。正常情況下體內存在清除自由基、抑制自由基反應的體系，活性氧族(ROS)的產生與消除處于動態平衡狀態，當機體因種種原因出現產生大于清除時，自由基可以直接作用于機體導致組織損害，糖尿病時大量自由基通過使細胞過氧化、細胞膜通透性增加、鈣內流，進而促進膜磷脂分解，損傷胰島β細胞[3]。黃芪多糖具有一定的還原能力，且對超氧陰離子具有一定的清除活性，其能力隨黃芪多糖濃度增加而增加[4，5]，但亦有報道指出其清除超氧陰離子的性質尚不穩定，容易氧化失活[6]。

黃芪多糖對1型糖尿病小鼠具有免疫調節作用。陳蔚等使用黃芪多糖對非肥胖糖尿病(NOD)小鼠進行實驗研究后發現，使用黃芪多糖預處理的NOD小鼠，可以降低糖尿病的發病率，延緩糖尿病的發生。這一作用與黃芪多糖可減輕胰島炎癥，使胰島β細胞的胞核、內質網、分泌顆粒和細胞膜等超微結構均得到保護有密切關系[7]。近年來研究發現，1型糖尿病的發生與免疫系統密切相關，多種免疫細胞及其細胞因子共同參與胰島β細胞損傷。糖尿病NOD小鼠外周淋巴器官及胰島素組織中均存在CD4+T細胞比例增多，Th1型細胞介導胰島細胞的破壞，而Th2細胞則對胰島細胞具有保護作用[8]。黃芪多糖能糾正Th1/ Th2 型細胞/ 細胞因子凋亡的免疫失衡狀態，改善NOD小鼠殘存胰島β細胞周邊免疫微環境，糾正糖尿病T細胞亞群紊亂，防止胰島細胞被進一步破壞[9，10]。T淋巴細胞介導胰島β細胞進行性破壞的主要方式是凋亡，主要通過線粒體通路、死亡受體通路及內質網通路等3條通路調節，Fas系統參與上述3條死亡通路所引起的胰島β細胞凋亡，黃芪多糖可抑制胰島β細胞凋亡，干預β細胞Fas的表達，阻止胰島?細胞進一步受損，并促進胰島素的分泌[11，12]。

1.2 黃芪多糖改善胰島素抵抗

2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病。發病原因主要為胰島素抵抗伴胰島素相對不足，高胰島素血癥和胰島素抵抗又能明顯加速2型糖尿病的發展。黃芪多糖可以改善患者胰島素抵抗狀態，一方面黃芪多糖可下調脂肪組織抵抗蛋白的表達，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[13]；另一方面葡萄糖轉運蛋白4是一種跨膜轉運蛋白，是促進葡萄糖轉運的載體，在維持機體糖穩態中起關鍵作用[14]。黃芪多糖可以上調2型糖尿病大鼠葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)mRNA的表達[15]，降低血漿中腫瘤壞死因子、游離脂肪酸、升高血漿脂連素水平[16]，降低胰島素抵抗，從而改善胰島素受體和受體后環節信號傳導[17]。

1.3 黃芪多糖保護胰島?細胞

無論1型糖尿病或2型糖尿病均應保護胰島細胞。1型糖尿病患者發病時即可出現胰島?細胞凋亡，大量胰島?細胞壞死。而2型糖尿病早期，胰島β細胞代償性分泌胰島素，隨疾病的發展胰島β細胞功能逐漸衰竭。李琳等發現，低濃度黃芪多糖可刺激胰島?細胞增殖，保護?細胞，減少其凋亡，促進胰島素分泌[18]。

2 黃芪多糖對糖尿病并發癥的治療

2.1 糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見并發癥之一。中醫認為糖尿病日久，痰濕瘀血阻于四肢，氣血不能達于四末以榮養而發生[19]?！侗静輩R言》中認為，黃芪為補肺健脾、實衛斂汗之藥，且黃芪可以榮筋骨、生肌肉，因而在治療消渴病痹證時可使用大劑量的黃芪配合養血柔筋之品，以補氣養血、溫通經脈。臨床上眾多醫家均使用黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變。實驗研究發現，具有交感神經和感覺神經功能的2型糖尿病大鼠腦神經生長因子(NGF)mRNA 表達下降，其下降與糖尿病神經病變有密切關系，而服用黃芪多糖的2型糖尿病大鼠腦神經生長因mRNA 表達上調[20]，因而使用黃芪多糖可改善糖尿病周圍神經患者的癥狀。

2.2 糖尿病大血管病變

2.2.1 黃芪多糖可保護內皮細胞 糖尿病大血管病變的病理表現為大中血管動脈粥樣硬化、動脈壁中層鈣化、內膜纖維增生，致使管腔狹窄，因而其本質是動脈粥樣硬化性閉塞。徐寒松等通過培養糖尿病患者外周血單個核細胞，鑒定內皮祖細胞發現，APS可增加內皮祖細胞數量、促進內皮祖細胞增殖及分化，從而提高內皮修復能力[21，22]。樊煉等發現，黃芪多糖亦可促進血管內皮細胞的增殖和遷移，促進血管新生[23]。若取糖尿病截肢患者皮膚進行足細胞培養會發現，黃芪多糖在低濃度時可促進細胞增殖和膠原合成，有助于糖尿病足患者傷口的愈合[24]。此外，黃芪多糖能改善糖尿病患者骨髓內皮祖細胞功能，有助于糖尿病患者的內皮修復[25]。

2.2.2 黃芪多糖可保護心肌細胞 糖尿病心臟病時，細胞內鈣超載是其致病原因之一，黃芪多糖降低心肌細胞內鈣的超負荷，減輕心肌功能異常[26]，促進內皮損傷修復，抗氧化、抗動脈粥樣硬化。而心肌間質膠原異常沉積、心肌纖維化則是糖尿病心肌病變特征性改變之一[27，28]。陳蔚等發現，黃芪多糖可緩解心肌纖維化程度，并可抑制糖尿病心肌中心肌胃促胰酶依賴性ATⅡ的生成[29，30]，從而直接保護心肌細胞。劉蓓等從黃芪多糖干擾內皮細胞炎癥黏附作用的角度出發，發現黃芪多糖可降低黏附分子的表達，干預細胞的黏附能力，保護缺血的心肌細胞[31]。周振華等通過觀察脂多糖誘導的大鼠心肌細胞，發現黃芪多糖可縮小肥大心肌細胞體積，降低心肌細胞的含鈣量，抑制鈣超載[32]。此外，黃芪多糖降低胰島素抵抗，減輕糖尿病大鼠損傷，亦可能與抑制BNP表達、降低心肌細胞凋亡有關[33]。

2.2.3 黃芪多糖可改善腦缺血 老年癡呆的發病與腦中乙酰膽堿含量不足及單胺系統、谷氨酸系統、神經肽類等密切相關。顏玲等使用黃芪多糖治療缺血性腦損傷大鼠，發現其能減輕腦缺血再灌注引起的神經細胞損傷，改善海馬神經功能[34]。

2.3 糖尿病腎病

糖尿病腎病足細胞損害包括腎小球足細胞數量的減少，足細胞的脫落到足突的增寬，進而腎小球濾過屏障通透性增加，蛋白尿發生。足細胞從腎小球基底膜脫失，是足細胞黏附功能異常的表現之一。黃芪多糖可通過改善高糖所致足細胞黏附能力的下降，達到減少足細胞脫失的作用[35]。

3 總結與展望

黃芪治療消渴病有著悠久的歷史。黃芪首載于《神農本草經》：“耆，長也。黃耆色黃，為補藥之長，故名?！睆埦霸涝凇侗静菡分刑岬近S芪既可“補元陽，充腠理，治勞傷，長肌肉”，又可“益氣”。李東垣曰：“黃耆既補三焦，實衛氣，與桂同功，特比桂甘平，不辛熱為異耳……為除燥熱、肌熱之圣藥?！蓖瑫r眾多醫家認為，黃芪可補益三焦，為除燥熱、肌熱之圣藥。《本經疏證》中認為，黃芪直入中土而行三焦，故能內補中氣?！睹t別錄》所謂逐五臟問惡血也；王好古在《湯液本草》中提到：“治氣虛盜汗并自汗，即皮表之藥，又治膚痛，則表藥可知。又治咯血，柔脾胃，是為中州藥也。又治傷寒尺脈不至，又補腎臟元氣，為里藥。是上中下內外三焦之藥?！爆F代研究認為，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，具有有增強機體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應激、降壓和較廣泛的抗菌作用[36，37]，在防治糖尿病中黃芪多糖發揮著重要作用。黃芪多糖(APS) 是中藥黃芪的主要活性成分，對血糖具有雙相調節作用，并能通過改善胰島素抵抗等發揮重要作用。要實現從臨床到實驗室、又從實驗室到臨床的轉化，黃芪多糖治療糖尿病及其并發癥具體作用靶點尚需進一步研究。

[1] 王志興，錢茜，梁云武，等.黃芪桂枝五物湯熏蒸治療糖尿病周圍神經病變的療效研究[J].現代醫院，2012,12(11)：21-24.

[2] 余伍中，高國勝，翁光明,等.黃芪注射液對早期糖尿病腎病腎功能指標的影響[J].浙江臨床醫學，2012,14(12)：1508-1509.

[3] 高會敏，蒙碧輝.1型糖尿病發病機制的研究進展[J].醫學研究雜志，2009，38(1)：4-7.

[4] 羅楠，徐李燕，阮歡歡,等.黃芪多糖抗氧化活性的研究[J].求醫問藥(下半月刊)，2013，11(4)：30-31.

[5] 趙文，黃亞東，張愛豐,等.新疆黃芪抗氧化活性研究及保健作用評價[J].食品研究與開發，2007,28(1)：149-151.

[6] 李寶霞，董雙濤，霍乃蕊,等.黃芪多糖抗氧化活性研究[J].山西中醫學院學報，2011,12(5):17-18.

[7] 陳蔚，俞茂華，李益明,等.黃芪多糖對非肥胖糖尿病鼠胰島超微結構及氧化凋亡因子表達的影響[J].復旦學報(醫學版)，2007,34(2)：269-272.

[8] 李敏，宋陸軍，秦新裕.1型糖尿病(TID)的細胞免疫學發病機制的研究進展[J].復旦學報(醫學版),2012,39(5)：525-536.

[9] 陳蔚，俞茂華，劉芳,等.黃芪多糖對NOD小鼠胰島細胞因子基因表達的影響[J].復旦學報(醫學版),2004,31(6):607-610,

[10] 陳蔚,李益明，俞茂華,等.黃芪多糖對糖尿病鼠T細胞亞群的免疫調節作用[J].中國現代醫學雜志，2007,17(1)：28-35.

[11] 李承德，李靜靜，王琳,等.黃芪多糖對Fas介導的糖尿病大鼠胰島?細胞凋亡的抑制作用[J].中藥材，2011,34(10)：1579-1582.

[12] 毛淑敏，李承德，王琳,等.黃芪多糖對糖尿病大鼠胰島β細胞超微結構及Fas表達的影響[J].中國藥理學通報，2010,26(6)：791-793.

[13] 劉洪鳳，陳宏娟，王桂云,等.黃芪多糖對2型糖尿病胰島素抵抗大鼠Resistin蛋白表達的影響[J].中國食物與營養，2012,18(1)：69-71.

[14] 馬伏英，樊豪軍，崔曉莉,等.有氧運動對高脂膳食金黃地鼠葡萄糖轉運蛋白4、血糖及胰島素的影響[J].新鄉醫學院學報，2012,29(9)：659-661.

[15] 劉洪鳳，任巖海，韓智學,等.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠GLUT4mRNA表達的影響[J].中國老年學雜志，2011,31(20):3988-3989.

[16] 魏學娟，翁孝剛，張一平,等.黃芪多糖對大鼠胰島素抵抗的治療作用[J].中國實驗方劑學雜志，2011,17(11)：238-242.

[17] 劉洪鳳，宋高臣，崔榮軍,等.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠GLUT4蛋白表達的影響[J].中國食物與營養，2011，17(11)：70-72.

[18] 李琳，劉瑜，劉屏,等.黃芪多糖對MIN6細胞增殖、凋亡及胰島素分泌的影響[J].中國新藥雜志，2011,20(21)：2139-2142.

[19] 孔青，高懷林.“久病入絡”理論在糖尿病周圍神經病變中的應用[J].河北中醫藥學報，2012，27(4)：8.

[20] 劉洪鳳，崔榮軍，申梅淑,等.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠NGFmRNA表達的影響[J].中國食物與營養，2011，17(8)：66-67.

[21] 徐寒松，吳青，謝曉云,等. 黃芪多糖對2型糖尿病患者外周血內皮祖細胞PI3K/Akt/eNOS信號通路的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15(23):4272-4276.

[22] 吳青，徐寒松，謝曉云,等.黃芪多糖對2型糖尿病患者外周血內皮祖細胞體外增殖的影響[J].貴陽醫學院學報，2011,36(2)：119-123.

[23] 樊煉，李愛萍，姚昶,等.黃芪多糖與I型膠原協同促血管新生的細胞學研究[J].實用臨床醫藥雜志，2010,14(23)：18-21.

[24] 周倩，肖正話，陳定宇,等.糖尿病足截肢患者成纖維細胞生物學特性改變及黃芪多糖的影響[J].中國糖尿病雜志，2012,20(3).

[25] 張根水，張貴平，羅柳金,等.黃芪多糖對STZ糖尿病小鼠內皮祖細胞功能的作用[J].中藥藥理與臨床，2012,28(6)：77-79.

[26] 劉洪鳳，王桂云，張杰,等.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠心肌細胞鈣通道基因表達的影響研究[J].中國食物與營養，2011，18(5)：61-62.

[27] 徐寒松，吳青，謝曉云,等.黃芪多糖對2型糖尿病患者外周血內皮祖細胞增殖及NO生成的影響[J].山東醫藥，2011,51(32):26-28.

[28] 張敬芳，楊雪琴，張學福,等.黃芪多糖抗動脈粥樣硬化作用及其機制的研究[J].ISSN 1007-3949 Chin J Arterioscler，2011,19(3)：268.

[29] 陳蔚，俞茂華，葉紅英,等.黃芪多糖保護糖尿病心肌的初步研究[J].復旦學報(醫學版)，2007,4.

[30] 陳蔚，陳雯潔，葉紅英,等.黃芪多糖對糖尿病倉鼠心肌超微結構和胃促胰酶及血管緊張素轉化酶表達的影響[J].中國糖尿病雜志，2009,10.

[31] 劉蓓，朱海燕，高永紅,等.黃芪多糖對TNF-a誘導心臟微血管內皮細胞黏附分子基因轉錄及p38MAPK信號通路的影響[J].世界中醫藥，2011,6(3)：263-265.

[32] 周振華，王洪新，趙素玲,等.黃芪多糖對脂多糖誘導大鼠心肌細胞肥大的保護作用[J].中草藥，2012,3(43):524-528.

[33] 王鳳杰，劉錦江，王麗芬,等.黃芪多糖對實驗性糖尿病大鼠心肌損傷的保護作用[J].湖北民族學院學報(醫學版)，2012,29(4)：16-19.

[34] 顏玲，黃德斌.黃芪多糖對缺血腦損傷大鼠海馬神經遞質及C-fos mRNA表達的影響[J].中國病理生理雜志，2012,28(2)：263-268.

[35] 李佑生，黎帥，王文健,等.高糖對小鼠足細胞黏附功能的影響及黃芪多糖的干預作用[J].中國中醫急癥，2011,20(9)：1430-1432.

[36] 蘇旭春,梁傍順,鄔曉東,等.黃芪多糖對化療后氣虛證患者青紫舌的改善作用[J].中草藥, 2010, 41(1):106-108．

[37] 楊芳,杜俊蓉,鄭小媛,等.黃芪提取物對體外蛋白非酶糖化的抑制作用[J].中草藥,2007, 38(4):578-581．