三氧化二砷聯合LD-HA治療MDS及難治性急性非淋巴細胞白血病的療效觀察

姚亞洲 鄭引索

（陜西省寶雞市中心醫院血液風濕病科，陜西 寶雞 721008）

三氧化二砷聯合LD-HA治療MDS及難治性急性非淋巴細胞白血病的療效觀察

姚亞洲 鄭引索

（陜西省寶雞市中心醫院血液風濕病科，陜西 寶雞 721008）

目的 回顧性分析三氧化二砷聯合LD-HA治療MDS及難治性白血病的療效及不良反應。方法 應用三氧化二砷（10 mg/d，1～5 d，8～12 d）+ LD-H A（高三尖杉酯堿2 mg/d，阿糖胞苷25 mg、2次/天，D1～14治療。WBC＜1.0×109/L時使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5 g/（kg·d）直至WBC＞1.0×109/L。結果 1個療程的總有效率達67.5%，其中CR 24例（60%）， PR 3例（7.5%），NR13例（32.5%）。復發難治AML和MDS 患者1個療程的CR率分別達45.5%（5/11）、65.5%（19/29）。結論 三氧化二砷聯合LD-HA能夠有效的治療MDS及難治性急性非淋巴細胞白血病。

三氧化二砷；LD-HA；MDS；難治性急性非淋巴細胞白血病

骨髓增生異常綜合征（MDS）是在臨床表現、形態學、遺傳學及分子學方面具有異質性的一組惡性克隆性疾病。患者表現為血液一系或多系細胞減少，以病態造血及向白血病轉化高風險為特征[1]。促血細胞生成因子治療、支持治療、化療和造血干細胞移植等為骨髓增生異常綜合征的傳統治療，但結果都不太理想。小劑量誘導聯合化療（如阿糖胞苷、阿柔比星、左旋苯丙氨酸氮芥、VP16等）用于MDS患者的治療在臨床上已使用近20年，它們可以降低腫瘤細胞數、改善血細胞下降、誘導部分患者緩解。但其總體療效并不理想，大部分患者預后不良。隨著表觀遺傳學與腫瘤發生關系研究的進展，去甲基化藥物治療已逐步成為MDS患者的一項重要治療選擇[2]。目前應用最廣泛的就是以地西他濱為代表的DNA甲基轉移酶（DNMTs）抑制劑，但缺點是花費大，誘導緩解的間期長。國內外已有一些研究證實砷劑用于治療MDS具有較好療效[3,4]。我科利用三氧化二砷聯合LD-HA治療MDS及難治性白血病，取得較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：以2010年6月至2013年6月在本科住院治療的40例MDS及難治、復發急性非淋巴細胞性白血病患者為研究對象進行篩選。經過嚴格的篩選，符合條件的患者共40例，其中，男28例，女14例；年齡22～64歲，60歲以上者4例。其中29例MDS，分別經骨髓涂片、活檢、流式細胞、免疫學及細胞遺傳學確診。按照WHO分型標準，其中RAEB-1患者17例，RAEB-2患者13例。難治、復發AML11例。年齡22～64歲。FAB分型M1為0例、M2為5例、M4為2例，M5為2例、M6為1例，M7為1例。

1.2 方法

1.2.1 三氧化二砷（10 mg/d，1～5 d，8～12 d）+ LD-HA（高三尖杉酯堿2 mg/d，阿糖胞苷25 mg、2次/天，D1-14）治療。若患者中性粒細胞計數WBC＜1.0×109/L時使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5 g/（kg·d）直至WBC＞1.0×109/L。為預防感染，可加用抗生素及氟康唑預防細菌和真菌感染。若發熱超過38.5 ℃，經驗性使用抗生素治療，根據病原學檢查及藥敏試驗調整藥物，如無效可考慮使用靜脈抗真菌藥物。PLT＜20×109/L，預防性輸注血小板懸液。血紅蛋白＜60 g/L，輸注紅細胞懸液。

1.2.2 結果評價：每個治療周期的開始及結束均行骨髓檢查評價治療效果。MDS達到CR或部分緩解（PR）的療效評價標準與AML使用的評價標準一致，但是緩解必須持續至少4周。達到CR要求骨髓恢復正常（骨髓中原始細胞≤5%，外周血中粒細胞計數≥10×109/L，PLT≥100×109/L，并且至少持續4周）。達到PR與達到CR的標準類似，除了骨髓原始細胞比治療前減少50%，但比例仍＞5%。從化療開始至ANC＞1.0×109/L的時間定義為ANC減少時間。從化療開始至PLT＞50 ×109/L的時間定義為PLT減少時間。

1.3 療效評價標準：根據WHO骨髓增生異常綜合征療效標評價療效，完全緩解，指骨髓原始細胞＜5%，外周血常規正常；部分緩解，指骨髓原始細胞減少50%，外周血常規明顯改善；血液學改善，指不依賴輸血，Hb升高＞15 g/L，血小板和粒細胞升高1倍。

2 結 果

近期療效：40例患者均接受三氧化二砷+LD-HA方案治療，1個療程的總有效率達67.5%，其中CR 24例（60%），PR 3例（7.5%）。復發難治AML和MDS 患者1個療程的CR率分別達45.5%（5/11）、65.5%（19/29）。

不良反應主要包括：①骨髓抑制：為主要的不良反應。根據WHO標準，有23例（57.5%）患者發生了Ⅲ～Ⅳ級血液系統不良反應，主要為PLT及ANC下降。中性粒細胞缺乏癥（＜0.5×109/L）中位持續時間10 d（7～22 d），其中復發及難治患者為16 d（9～31 d），MDS患者為9 d（5～29 d）。血小板＜20×109/L中位持續時問12 d，其中復發及難治白血病患者為12 d（7～22 d），MDS患者為12 d（6～15 d）。②感染：17例（42.5%）患者發生2～4級感染，其中肺部感染13例（4例為肺部真菌感染），上呼吸道感染1例，肛周或皮膚感染2例，尿路感染1例。③其他不良反應：l～2級肝功能異常5例，經治療后均恢復正常。

3 討 論

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種造血干/祖細胞的獲得性克隆性疾病，以骨髓造血細胞病態造血及無效造血為特點，外周血表現為正常血細胞生成減少，臨床表現為貧血、出血或感染，主要為骨髓紅系、粒系及巨核系等細胞形態發育異常，伴或不伴有染色體異常，有向白血病轉化的高風險。不同亞型的MDS患者病程不同。IPSS（國際預后積分系統）根據患者骨髓中原始細胞的比率、細胞遺傳學異常及血細胞減少的程度將MDS分為低危、中危-l、中危-2、高危4個危險等級。低危及中危患者通常采用低強度治療，包括免疫調節治療、免疫抑制治療、細胞因子、去甲基化藥物及臨床試驗藥物等，而中危-2和高危患者采用高強度治療，包括造血干細胞移植、去甲基化藥物、化療及臨床試驗藥物等。其中地西他濱、阿扎胞苷等去甲基化藥物的研究進展最為引人注目。多中心研究[5]報道99例IPSS 高于0.5的MDS患者應用DAC每4周20 mg/m2×5 d，總有效率為32%。Lübbert等[6]研究了233例60歲以上且不能耐受較強化療的高危MDS患者，使用低劑量DAC 15 mg/m2靜滴q8h×3 d，每6周1次，結果顯示使用DAC的患者無進展生存期顯著延長，1年內的轉白率下降。但相應的由于治療引起的骨髓抑制引起的白細胞降低以及感染所致的病死率也較高[7]。

復發、難治性AML的治療是血液領域研究的難點及熱點問題。目前常用的挽救治療方案包括FLAG（氟達拉濱+阿糖胞苷+G-CSF）及CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+G-CSF）等方案。國內報道[8]的應用CAG方案治療復發、難治性AML的CR率為35.4%，總有效率為50%。張春梅[9]等報道應用FLAG的CR率為37.5%，總有效率為68.75%。但其較高的感染率限制了其應用。

亞砷酸（主成分As2O3）主要通過：①誘導凋亡；②抑制增殖；③誘導細胞分化等作用來實現抗腫瘤作用[10]。多個臨床研究嘗試將亞砷酸應用于治療急性早幼粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤等血液系統惡性腫瘤。近幾年來，國內外的諸多學者將As2O3用于MDS的治療，并取得了一定療效。高三尖杉酯堿（HHT）是國內首先用于臨床的細胞周期非特異性藥物，主要是因為其對骨髓特異細胞的細胞毒性作用及誘導分化功能而對AML有特殊治療效果。近年來研究還表明，HHT能誘導多種細胞凋亡，它受基因控制并依賴細胞內在的死亡機制。阿糖胞苷（Ara-c）進人體內，合成有抗腫瘤活性的化合物Ara-CTP，它在Ara-C化療中起著核心的作用，結合到DNA鏈后將導致復制的終止和 DNA鏈斷裂，目前研究證明小劑量的Ara-C（LD-Ara-C）可能具有促使原始細胞分化成熟和抑制白血病細胞克隆生長的雙重作用機制，長期使用可使其細胞凋亡作用及細胞毒作用更為明顯。HHT小劑量長期使用時能夠通過誘導細胞凋亡發揮抗腫瘤作用，且其為G1、G2期化療藥物，并可增加S期細胞數，與作用S期的阿糖胞苷有更好的協同作用，并減少了耐藥的發生[11]。

在本研究中，接受三氧化二砷+LD-HA方案治療的復發難治AML和MDS 患者均獲得較好的療效，CR率分別達45.5%、65.5%，優于地西他濱以及FLAG、CAG等方案，且不良反應較低，值得推廣。

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Clinical Analysis of 40 Patients with As2O3and Low Dsoe Homoharringtorine-cytarabine in the Treatment of Myelodysplastic Syndrome and Refractory or Released Acute Myeloid Leukemia

YAO Ya-zhou, ZHENG Yin-suo
(Department of Blood Rheumatology, Baoji Central Hospital, Baoji 721008, China)

Objective To observe the therapeutic outcome and adversere action of As2O3and low-dose homoharringtonine-cytarabine(LD-HA)in the treatment of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia patients. Methods All the patients was treated with As2O3(10 mg/d, 1-5 d, 8-12 d) and LD-HA: homoharrnigtonnie(H)2 mg/d and Ara-C 25 mg, per 12 h, 1-14 d. Granulocyte colony-stimulating factor were used when white blood cells count WBC＜1.0×109/L.Results After one course of induction therapy, the complete remission (CR)rates of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia were 65.5% and 45.5% respectively. There were no great side effect occour during the treatment. Conclusion As2O3together with LD-HA schema offers a higher CR rate and has fewer adversere action in the treatment of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia patients.

Leukapheresis; Hyperleukocytic acute leukemia; Efficacy

R733.71

：B

：1671-8194（2014）32-0017-02