當前形勢下群體藥代動力學在萬古霉素治療藥物監(jiān)測的應用漫談

（河南省襄城市第一人民醫(yī)院 藥劑科，河南 襄城 452670）

當前形勢下群體藥代動力學在萬古霉素治療藥物監(jiān)測的應用漫談

史欣

（河南省襄城市第一人民醫(yī)院 藥劑科，河南 襄城 452670）

結(jié)合群體藥代動力學以及統(tǒng)計學方法，對與藥代動力學存在相關(guān)性的一系列因素進行分析，并通過 Bayesian 反饋，從而對患者藥代動力學參數(shù)進行預測。通過藥代動力學，有利于給藥方案以及藥動-藥效的研究。

群體藥代動力學；萬古霉素；藥物監(jiān)測；應用

萬古霉素在臨床上應用廣泛，如何提高其有效性以及安全性也成為了臨床工作的一個重要目標。經(jīng)一系列研究和報道的深入，群體藥代動力學與治療藥物監(jiān)測研究不斷深入。本文就當前形勢下群體藥代動力學在萬古霉素治療藥物監(jiān)測的應用進行分析。

1 萬古霉素介紹

1.1 萬古霉素藥代動力學：在目前，藥代動力學的研究包括了房室模型以及非房室模型兩種。萬古霉素的濃度與時間的關(guān)系較為復雜，房室模型主要以二室模型較為常見。腎功能正常的患者，一般分布相為0.5～1 h，而消除相半衰期則為6～12 h，分布容積范圍為0.4～1 L/kg。而對于萬古霉素的蛋白結(jié)合率，大多數(shù)研究顯示為50%～55%，且藥物的組織滲透會因感染以及疾病的影響出現(xiàn)變化。

1.2 萬古霉素藥物監(jiān)測。對萬古霉素的藥物監(jiān)測，主要包括以下幾個參數(shù)：①谷濃度與峰濃度：曾有研究建議萬古霉素的峰濃度（Cmax）控制在30～40 mg/L，而谷濃度則建議為5～10 mg/L。之后的研究顯示，Cmax范圍的相關(guān)研究還不明確，且范圍的確定并沒有結(jié)合藥物的藥效學特點。相關(guān)研究證實，藥時曲線下面積（AUC）和最低抑菌濃度（MIC）與藥效存在密切聯(lián)系。大多數(shù)研究表示，對監(jiān)測萬古霉素Cmax與藥效的聯(lián)系性并不顯著，而谷濃度則能夠取代AUC，從而應用在萬古霉素的藥物監(jiān)測上。②谷濃度范圍優(yōu)化：在目前，谷濃度的范圍多為5～10 mg/L，這個數(shù)據(jù)并不是結(jié)合前瞻性研究所得，因此對于一些高MIC細菌的侵襲，谷濃度會顯示出患者的不足。美國呼吸協(xié)會指南指出，在機體腎功能正常的基礎(chǔ)上，成年人的萬古霉素一開始的劑量為15 mg/kg，每12 h一次。因呼吸分泌物以及ELF中的萬古霉素濃度較低，因此建議濃度為15～20 mg/L。然而事實證明，這種給藥標準無法實現(xiàn)谷濃度的理想化。劑量的增加也會導致腎毒性。因此需要結(jié)合治療藥物監(jiān)測進行給藥方案設(shè)計。

1.3 萬古霉素藥效監(jiān)測：在目前，對于藥效監(jiān)測，最為常用的參數(shù)主要為AUC/MIC，其中MIC作為與藥物劑量方案制定聯(lián)系密切的參數(shù)，需要結(jié)合微生物實驗室的數(shù)據(jù)進行確定。

大多數(shù)人認為當AUC/MIC在400以上是療效的重要參數(shù)，在使用標準劑量方案后可以推算得出AUC為250 mg/（h·L），也就是當細菌MIC為0.5 mg/L或者以下時，AUC/MIC才能夠滿足標準。如果MIC為1 mg/L或者以上，則表明藥物劑量需要增加1倍。而劑量的增加難免會導致不良反應的出現(xiàn)，因此臨床上需要加強對藥物的監(jiān)測。在目前，一般使用列線圖結(jié)合谷濃度對劑量進行制定，然而因患者個體因素考慮不周，因此導致結(jié)果失真。

2 萬古霉素群體藥代動力學分析

2.1 群體藥代動力學介紹：在目前，群體藥代動力學的研究主要使用非線性混合效應模型法。在內(nèi)容上主要是對患者個體因素進行分析，包括確定性變異以及隨機性變異。其中確定性變異主要包括了年齡、性別、體質(zhì)量、身高等，而隨機性變異則包括了個體與殘差變異。

2.2 房室模型：全量藥代動力學研究顯示，萬古霉素在靜滴治療中表現(xiàn)為二室模型。一些研究也使用三室模型和一室模型進行研究，結(jié)果證實二室模型最為理想。

萬古霉素群體藥代動力學研究一般為回顧性研究，數(shù)據(jù)大多依靠藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)，一般只有谷濃度和峰濃度兩種，在分布相以及消除相的計算上無法確定。大多數(shù)研究表示，二室模型在臨床上存在局限性，通過對CL以及Vd的估測，便能滿足治療需求。有研究對血液腫瘤患者進行分析，通過目標函數(shù)分析，結(jié)果顯示二室模型的目標函數(shù)明顯優(yōu)于一室模型，然而擬合優(yōu)度則不存在明顯差異。之后結(jié)合二室模型所得的中央室分布容積以及外周室分布容積相比文獻報道存在明顯的差異。而一室模型能夠符合擬合需求，且CL與V為5.8 L/kg以及0.98 L/kg，預測值與觀測值相關(guān)性較為理想。在目前，一室模型在不同群體的疾病狀況研究上得到了廣泛應用，能夠有效符合模型擬合以及藥代動力學參數(shù)的需求。

2.3 協(xié)變量：使用經(jīng)典藥代動力學對萬古霉素的體內(nèi)發(fā)展進行研究，結(jié)果顯示，藥代動力學參數(shù)與患者的個體因素存在相關(guān)性，包括體質(zhì)量、年齡、腎功能以及合并藥物等。因研究對象的數(shù)量存在局限性，加之一系列因素的差異性較大，導致結(jié)果比較受到影響。采用簡單的線性或者非線性相關(guān)，從而對清除率、半衰期以及分布容積與各個因素之間的關(guān)系進行研究。而采用群體藥代動力學，其能夠結(jié)合統(tǒng)計學原理，對不同因素的影響進行分析。

3 萬古霉素給藥方案

了解個體的AUC對藥物治療具有顯著的價值，是治療藥物監(jiān)測指標中一個理想的因素。通過經(jīng)典藥代動力學對AUC進行計算，這種方法一般需要對6～10個的血液標本進行采集和分析，對患者耐受性以及研究經(jīng)濟性不利。因谷濃度與AUC密切相關(guān)，因此可以作為1個替代參數(shù)。然而二者之間的相關(guān)性并不明確，患者病理生理因素在沒得到考慮的情況下，會對研究造成很大的影響。而結(jié)合患者藥代動力學參數(shù)的群體分布情況以及患者個體因素，并使用最大后驗Bayesian估計法（MAP-BE）對藥代動力學參數(shù)進行預測，這種方法對血藥濃度以及病理生理數(shù)據(jù)的數(shù)量要求不大，在藥代動力學參數(shù)的預測上相對準確。

結(jié)合Bayesian法對PPL模型進行個體化藥代動力學參數(shù)預測，從而對給藥方案加以調(diào)整。模型主要選擇二室模型，CLcr是CL的協(xié)變量，在腎功能正常的情況下即CLcr在85 mL/min，CL的值為3.51 L/h，而在CLcr＜85 mL/min的情況下，CL為0.05×CLcr。研究顯示患者靜滴治療過程中，在1 h內(nèi)滴注完畢，給藥間隔控制為12～48 h，并連續(xù)治療4 d，對谷濃度以及峰濃度進行采集，采用Bayesian法進行估測，并與實測值進行比較，結(jié)果顯示預測效果滿意[1]。

4 萬古霉素藥代動力學與藥效學的結(jié)合

國外研究通過建立體外藥效學模型，對一組24hfAUC/MIC數(shù)據(jù)進行模擬，對萬古霉素與MRSA的藥代動力學-藥效學結(jié)合模型進行分析，從而對萬古霉素的治療效果和性能進行評估。結(jié)果顯示，細菌的生長和凋亡與Hill模型擬合，可見群體PK/PD模型能夠有效對藥代動力學以及藥效進行反映。而ELF透過率在60%或者以下時，MRSA會出現(xiàn)增殖情況，加大了耐藥亞群的出現(xiàn)率。而在ELF為80%或者以上時，這種耐藥性則會被抑制。萬古霉素的PK/PD在目前多為體外模型，在研究上無法完全對機體情況進行反映[2]。

5 結(jié)束語

綜上所述，萬古霉素的藥代動力學在臨床上對藥物使用具有指導性價值，將群體藥代動力學與治療藥物監(jiān)測相結(jié)合，并使用Bayesian法進反饋，從而使藥代動力學參數(shù)得到準確評估。藥代動力學/藥效學結(jié)合的研究的不斷深入，也將有利于萬古霉素給藥方案的科學制定，促進萬古霉素的合理使用。

[1] 裔照國,季宏建,岳峰.去甲萬古霉素血藥濃度監(jiān)測和臨床用藥的相關(guān)性分析[J].抗感染藥學,2010,2(2):231-232.

[2] 盛曉燕,韓慶烽,熊歆,等.持續(xù)性不臥床式腹膜透析患者腹腔內(nèi)使用萬古霉素的治療藥物監(jiān)測[J].中國藥房,2010,3(34):123-124.

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