三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌的近期療效

（四川省樂山市人民醫院，四川 樂山 614000）

三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌的近期療效

林志宇馬聞付榆喬青宿向東

（四川省樂山市人民醫院，四川 樂山 614000）

目的 觀察三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌的近期療效及不良反應。方法 對 33 例采用單藥三氧化二砷 10 mg/d 加入生理鹽水靜脈滴注連續 14 d 為 1 個周期，間歇 2 周，至少使用 2 個周期。結果 全組 4 例 PR，22 例 NC，7 例 PD，客觀有效率 12%。臨床受益率：78.8%；疼痛緩解率為 82.7%，81.8% 患者生存質量提高；該治療方案不良反應主要表現為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應和血液學毒性，輕度的肝功能損害。結論 三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌有較好療效，不良反應較小，是肝癌治療用藥的較佳選擇，值得臨床推廣。

三氧化二砷；原發性肝癌；治療

原發性肝癌（肝癌）主要危險因素包括乙型肝炎病毒感染、長期接觸黃曲霉素、酒精性肝硬化等，我國是全球肝癌發病率最高的國家，約80%肝癌患者有HBV感染背景。確診時往往已到疾病晚期或發生轉移，臨床上至今未能取得令人滿意的療效。藥物治療是晚期肝癌姑息性治療的主要治療手段，由盡管多數臨床常用的抗腫瘤藥物曾試用于肝癌的治療，但有效的不多。我國學者將三氧化二砷（As2O3）用于白血病的治療，取得了令人矚目的成就。近年來，腫瘤學者將其用于實體腫瘤化學治療的實驗研究，在對肝癌的作用研究方面尤為深入，取得了滿意的療效。我科于2009年1月至2013年1月單藥三氧化二砷治療原發性中晚期肝癌33例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇的標準

所有病例均經臨床病史、AFP定量檢查、組織病理學及腹部CT影像學等檢查確診的原發性肝癌，無手術或動脈介入治療指征。預計生存時間3個月以上，KPS評分≥50分，無砷類藥物過敏史，既往無任何腫瘤治療史，均為初治病例，治療前后有完整的影像學資料進行療效比較，獲得患者和家屬的同意并簽署知情同意書。

1.2 一般資料

我科于2009年1月至2013年1月收治的33例患者，男25例，女8例；年齡21～70歲，中位年齡52歲；按原發性肝癌臨床診斷標準分期[1]，Ⅲ期 14例，Ⅳ期19例，Child-pugh肝功能分級，A級11例，B級22例。中位體力狀況60分（50～80分）。

1.3 方法

三氧化二砷10 mg/d加入500 mL生理鹽水靜脈滴注3～4 h，每天1次，連用14 d，間隙14 d為1個周期，2周期后評價。

1.4 療效評價的標準

①客觀療效：采用世界衛生組織（WHO）制定的可測量病灶評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD），客觀有效率為CR+PR，獲益率為CR+PR+SD。②生活質量按照KPS評分評估：改善：經治療后，KPS評分提高＞10分；降低：治療后KPS評分減少＞10分；穩定：變化≤10分；③疼痛評價[2]：根據VRS法分為：完全緩解（CR）：疼痛完全消失；部分緩解（PR）：疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR）：疼痛有些減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠、生活仍受干擾；無效（NR）：疼痛無減輕。

2 結 果

2.1 近期療效

全組CR 0 例，PR 4例（12%），SD 22例（66.7%），PD 7例（21.2%），33例患者中29例患者伴有疼痛，其中輕度疼痛8例，中重度疼痛21例。疼痛緩解CR 4 例（13.8%），PR 9例（31%），MR 11例（37.9%），NR 5例（17.2%）。KPS評分升高20分5例（15.2%），升高10分14例（42.4%），穩定8例（24.2%），下降6例（18.2%）。

2.2 不良反應

本組33例均可評價不良反應，主要不良反應為胃腸道反應，其中 惡 心9例 （27.3%） ， 嘔 吐4例 （12.1%） ， 食 欲 缺 乏 、 腹 脹11例（33.3%）；其次為血液毒性，其中白細胞減少7例（21.2%），血小板減少5例（15.2%）；偶見肢體末端麻木、疼痛。不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理以后都好轉甚至消失，不影響繼續用藥，全組無治療相關性死亡的發生。

3 討 論

原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤，臨床確診時大多數屬中晚期，已不能根治，中晚期病例主要采用各種綜合治療措施，加強對癥和支持，力爭改善患者的生活質量，延長生存期。全身化療是主要姑息治療手段，比較常用的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、絲裂霉素，大足臨床報告部分緩解率均在20%以下。近年一些新藥用于肝癌的治療取得一定的療效，如卡培他濱單藥有效率13%、吉西他濱18%、伊立替康7%?？偟膩砜矗砘煂Ω伟┑寞熜Р焕硐隱2]。為了尋找高效、低毒的化療藥物，臨床醫務人員不斷在探索。近年來，隨著人們對凋亡分子機制的深入研究，細胞凋亡是一種相對于細胞壞死的、主動的、程序化的細死亡形式，細胞凋亡為腫瘤治療提供了新思路和靶點。三氧化二砷（As2O3）是砒霜的主要成分，早在20世紀70年代就已應用于白血病的治療[3]，到20世紀90年代逐漸發現其對急性早幼粒白血病有顯著療效[4]。三氧化二砷對肝癌細胞的抑制作用在20世紀90年代末逐漸被人們注意到，發現As2O3抗肝癌的機制主要是誘導肝癌細胞凋亡[5]。As2O3誘導細胞凋亡的分子機制可能是通過改變bcl-2，bax的表達以及二者之間的比率來實現的。As2O3可上調肝癌細胞凋亡基因，促進基因bax和Fas表達，下調凋亡抑制基因bcl-2表達，使得bcl-2/bax的比例下降。另外Tahara[6]的研究表明端粒酶的表達水平在肝癌的發展中起決定作用，85%肝癌患者中端粒酶呈強陽性，而正常肝組織中未檢測到。樓芳等[7]發現As2O3能夠顯著地抑制肝癌細胞的端粒酶活性，而且這種抑制用呈現出典型的劑量相關性和時間依賴性，這是As2O3抗肝癌作用的又一重要機制。這為As2O3治療原發性肝癌提供了理論基礎。本文采用單藥三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌客觀有效率12%，臨床受益率78.8%，疼痛緩解率82.7%，生存質量提高81.8%，取得了滿意的療效，與國內報道相似，優于其他單藥化療。且As2O3不良反應輕微，為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應和血液毒性，均能耐受，不影響治療。

綜上所述，三氧化二砷是一種治療中晚期原發性肝癌的有效藥物，急性、亞急性反應均能耐受，為晚期肝癌的治療提供了一種選擇。但遠期生存、不良反應尚不清楚，以及聯合應用有待我們進一步探索。

[1] 周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京:人民衛生出版社,2007:611-612.

[2] 孫燕,石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].北京:人民衛生出版社,2010: 259-545.

[3] 孫洪德,馬玲,胡曉晨,等.癌靈一號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病[J].中國中西醫結合雜志,1992,12(3):170-171.

[4] 鄧友平,林晨,張雪艷,等.三氧化二砷抗腫瘤作用的研究[J].中國中藥雜志,2000,8(1):27-29.

[5] 秦叔逵.三氧化二砷治療原發性肝膽癌的研究進展[J].腫瘤學雜志,2001,7(2):115-116.

[6] Thara H,Akanishi T,Kitamoto M,et a1.Telomerase activity inhuman liver tissues[J].Caner Res,1995,55(13):2734-2738.

[7] 樓芳,秦叔逵,陳惠英.三氧化二砷對人類肝癌細胞株端粒酶活性的影響[J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(4):251-252.

Term Effect of Arsenic Trioxide Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma

LIN Zhi-yu, MA Wen, FU Yu, QIAO Qing, SU Xiang-dong
(Leshan People's Hospital, Leshan 614000, China)

Objective To study the clinical therapeutic effects and the side effects of arsenic trioxide(As2O3)when used to treat middle or advanced primary hepatocellular carcinoma by interventional ways. Methods 33 cases with single agent arsenic trioxide 10 mg/d and saline infusion for 14 d for 1 cycles, 2 weeks intermittent, at least 2 cycles. Results All the 4 patients with PR, 22 cases of NC, 7 cases of PD, the efficiency of 12%. Clinical benefit rate: 78.8%; pain relief rate was 82.7%, the quality of life of patients with 81.8% increase; adverse reaction of the treatment mainly Ⅰ to Ⅱ gastrointestinal reaction and hematologic toxicity, liver function impairment mild. Conclusion Arsenic trioxide in the treatment of middle or advanced primary hepatocellular carcinoma have the good curative effect, less adverse reaction, is a good choice for l hepatocellular carcinoma treatment, worthy of clinical application.

Arsenic trioxide; Hepatocellular carcinoma; Treatment

R735.7

：B

：1671-8194（2014）30-0028-02