中藥復(fù)方治療高血壓血管重構(gòu)機(jī)制研究進(jìn)展*

馬記平，王 軍

(1．河南大學(xué)藥學(xué)院2011 級(jí)碩士研究生，河南 開(kāi)封475000; 2．河南省中醫(yī)藥研究院，河南 鄭州450004)

高血壓血管重構(gòu)(vascular remodeling，VR)是由于長(zhǎng)期血壓升高，血管壁對(duì)管腔內(nèi)壓力、流量變化及血管壁損傷而發(fā)生的一系列適應(yīng)性結(jié)構(gòu)和功能改變，累及全身組織器官，是高血壓最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管病及腎衰竭等并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。目前，高血壓血管重構(gòu)被認(rèn)為是在遺傳背景的基礎(chǔ)上，異常血流動(dòng)力學(xué)因素、體液因素、細(xì)胞增殖和凋亡失衡等共同作用的結(jié)果［1－6］。預(yù)防、減輕和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)對(duì)保護(hù)高血壓靶器官損傷具有重要意義。中藥復(fù)方通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)，能夠預(yù)防、減輕和逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)。現(xiàn)將中藥復(fù)方治療高血壓血管重構(gòu)機(jī)制的研究綜述如下。

1 改善異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)

周虹等［7］研究顯示:天麻鉤藤飲能明顯降低原發(fā)性高血壓患者24 h 血壓，緩解血壓波動(dòng)產(chǎn)生的剪刀力，減輕血管內(nèi)皮損傷，從而起到改善和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用。桑仙降壓顆粒［8］通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，增加Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34表達(dá)，減少細(xì)胞膜受體參與介導(dǎo)高血壓機(jī)械力與其他致血管重構(gòu)因子的信號(hào)，降低血壓，抑制血管重構(gòu)，減輕高血壓的靶器官損傷。溫膽片［9］(半夏、竹茹、茯苓、郁金、炙甘草、橘皮、黨參)能明顯降低高血壓患者頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈峰值，增加動(dòng)脈血流量，改善血流狀態(tài)，減少血管阻力及搏動(dòng)指數(shù)，說(shuō)明溫膽片可通過(guò)改變異常血流動(dòng)力學(xué)因素而抑制血管重構(gòu)。

2 調(diào)節(jié)體液因子

大多數(shù)生長(zhǎng)因子、炎性因子和內(nèi)源性縮血管物質(zhì)具有獨(dú)立促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)生長(zhǎng)的作用，且能夠相互協(xié)同，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF-β)、NE、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素－1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子－1(IGF-1)、IL-1、IL-6 等;而部分細(xì)胞因子和多數(shù)內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)具有抑制生長(zhǎng)的作用，如一氧化氮(NO)、硫酸肝素、前列環(huán)素(PGI2)、鈉尿肽(NPs)等。動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后，局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá)及活性明顯增高，導(dǎo)致局部AngⅡ生成增多，從而在血管重構(gòu)過(guò)程中起重要作用。

新血府逐瘀湯(當(dāng)歸、生地黃、桃仁、紅花、赤芍、川芎、何首烏、澤瀉、枳實(shí)、生山楂)可升高自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血清NO 濃度，降低血清AngⅡ濃度，降低左心室質(zhì)量指數(shù)和胸主動(dòng)脈中膜厚度等血管重塑相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)而改善SHR 血管重塑［10］。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯(懷牛膝、代赭石、生龍骨、生牡礪、生龜甲、生白芍、玄參、天冬、川楝子、生麥芽、茵陳、甘草)不僅可通過(guò)阻止VSMC Ca2+內(nèi)流而具有降壓效應(yīng)，還可通過(guò)抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)，降低SHR 大鼠血漿及組織AngⅡ和ET 含量，改善血管重構(gòu)［11－12］。復(fù)方丹參滴丸(丹參、三七、冰片)可通過(guò)一定程度的控制血壓與抑制AngⅡ和ET-1的表達(dá)而達(dá)到改善血管重構(gòu)的目的［13］。鉤藤?gòu)?fù)方(鉤藤、天麻、黃芪、丹參、決明子、牛膝、桑葉)能明顯提高腎性高血壓模型大鼠血漿內(nèi)皮型NO 合酶(eNOS)活性和eNOS 蛋白表達(dá)，使NO 合成增加、抑制ET-1 等縮血管活性物質(zhì)分泌，說(shuō)明鉤藤?gòu)?fù)方可通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡、舒張血管平滑肌及降低外周阻力等綜合作用，改善血管內(nèi)皮功能［14］。天麻鉤藤飲［15－16］不僅能有效降低腎性高血壓大鼠血壓，同時(shí)可通過(guò)降低血漿ET、AngⅡ水平，逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)，明顯改善中小血管的病理學(xué)改變。鐘廣偉等［17］研究發(fā)現(xiàn):天麻、鉤藤、石決明、牡礪、牛膝混合劑(平肝潛陽(yáng)法)可通過(guò)上調(diào)血管脂聯(lián)素表達(dá)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。活血潛陽(yáng)膠囊能減少bFGF 的表達(dá)，改善SHR 血管重建過(guò)程［18］。黃連清降合劑(黃連、鉤藤、蘆薈、澤瀉等)對(duì)SHR 具有明顯的降壓作用，并可顯著降低血漿腎素、AngⅡ及ET-1 含量，減少腎動(dòng)脈中膜厚度/管腔半徑、中膜面積/管腔面積，提示黃連清降合劑可通過(guò)調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素而發(fā)揮其降壓及防止血管重構(gòu)作用［19］。芩丹膠囊(黃芩、黃連、鉤藤、桑寄生、益母草、丹參、川芎、地龍等)具有清熱平肝、活血化瘀的作用，對(duì)高血壓引起的SHR 動(dòng)脈損害與血管重構(gòu)具有明顯的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用，作用機(jī)制與降低血管局部AngⅡ含量，下調(diào)血管壁bFGF 和橋蛋白(OPN)mRNA 表達(dá)，抑制血管壁膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)有關(guān)［20－21］。

3 改善細(xì)胞增殖與凋亡失衡狀態(tài)

血府逐瘀湯能有效減輕肺心病大鼠肺血管重構(gòu)，其機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)ET-1 和NO 代謝起到抗平滑肌細(xì)胞增殖與凋亡的作用［22－23］。加味四物湯(川芎、當(dāng)歸、生地黃、白芍、地龍、懷牛膝、桑寄生)能通過(guò)抑制VSMC 增殖而逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)［24］。在有效降壓的同時(shí)，早期、長(zhǎng)期聯(lián)合運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸，可能通過(guò)減少基質(zhì)金屬蛋白酶－2(MMP-2)、ET-1 表達(dá)及增加層粘連蛋白表達(dá)來(lái)遏制血管VSMC 增長(zhǎng)率，從而改善血管壁的重建和增厚［25］。王威等［26］研究發(fā)現(xiàn):復(fù)方丹參(丹參、川芎、麝香)對(duì)VSMC 增殖及其原癌基因c-jun cDNA的表達(dá)，有明顯的抑制作用。通脈顆粒(天麻、牛膝、白芍、丹參、川芎、葛根)對(duì)SHR 有降低血壓及改善胸主動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制血管壁中層纖維組織增生，減輕VSMC 線粒體病理性改變，預(yù)防與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈血管重構(gòu)，從而起到降壓和靶器官保護(hù)的作用［27］。血清藥理學(xué)［28］研究表明:活血潛陽(yáng)膠囊能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增生，改善血管重構(gòu)。芎芍膠囊(川芎總酚和赤芍總苷)可明顯降低血漿AngⅡ水平，抑制VSMC 的遷移、增殖，促進(jìn)VSMC 的凋亡，從而抑制血管重構(gòu)［29］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):清熱降壓方(黃連、鉤藤、澤瀉)抑制SHR 胸主動(dòng)脈重構(gòu)機(jī)制與降低SHR 主動(dòng)脈Ⅳ型膠原和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子а(TGFа)含量、抑制主動(dòng)脈bFGF 表達(dá)、降低平滑肌細(xì)胞CD62P 含量和細(xì)胞間的黏附有關(guān)［30］。

4 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝

研究［31］發(fā)現(xiàn):血府逐瘀湯(川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、赤芍、牛膝、柴胡、桔梗、枳殼、生地黃、甘草)可通過(guò)非降壓作用影響ET-1 及MP-3 的基因表達(dá)而干預(yù)高血壓血管重建，聯(lián)合運(yùn)用伊貝沙坦，觀察對(duì)SHR 大鼠頸動(dòng)脈血管間質(zhì)膠原重構(gòu)的影響，表明聯(lián)合用藥能使膠原面積比等各項(xiàng)指標(biāo)更接近對(duì)照組。芩丹膠囊(生黃芩、丹參、黃連、鉤藤、川芎、地龍、益母草、桑寄生)具有抑制或逆轉(zhuǎn)血管外膜重構(gòu)的作用，其作用機(jī)制可能與抑制血管外膜I、Ⅲ型膠原、TGF-β1、MMP 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的合成、分泌及抑制成纖維細(xì)胞向具有VSMC 特征的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換有關(guān)［32－33］。葛汝青等［34］研究發(fā)現(xiàn):芩丹膠囊通過(guò)抑制TGF-β1/ERK 和TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制動(dòng)脈血管外膜Ⅰ、Ⅲ膠原的表達(dá)，具有拮抗作用的腎上腺髓質(zhì)素也隨之下降，進(jìn)而達(dá)到改善和逆轉(zhuǎn)血管外膜重構(gòu)的目的。王博等［35－36］研究發(fā)現(xiàn):芩丹膠囊對(duì)SHR 主動(dòng)脈損害具有明顯的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制可能與抑制血管壁bFGF mRNA 和OPN mRNA 的表達(dá)，降低局部AngⅡ含量、抑制VSMC 表型的變化，以及抑制血管壁膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)有關(guān)。鉤藤?gòu)?fù)方能通過(guò)調(diào)節(jié)一系列血管活性物質(zhì)的活性，進(jìn)而直接或間接抑制血管壁OPN 和bFGF 的含量及其基因表達(dá)，減少二者對(duì)主動(dòng)脈壁中膜VSMC 增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化的影響，從而降低血管壁VSMC 的緊張性，抑制動(dòng)脈壁中膜膠原的沉積，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)成分合成和降解的平衡，在分子水平和基因水平抑制并逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)的病理進(jìn)程［37］。

5 展 望

高血壓病是當(dāng)今社會(huì)常見(jiàn)的心血管疾病，嚴(yán)重影響中老年的健康。隨著人們生活方式的改變，高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)現(xiàn)患病人數(shù)約為2．5 億，幾乎每10 個(gè)成年人中就有3 個(gè)高血壓患者，患者的年齡也趨于年輕化。與高血壓對(duì)人健康的危害相比，其并發(fā)癥的危害更為嚴(yán)重。現(xiàn)代研究表明:高血壓及心、腦、腎等靶器官損傷與VR 密切相關(guān)，高血壓的治療策略不僅局限于降低血壓，更重要的是預(yù)防與逆轉(zhuǎn)VR，延緩和減輕靶器官損傷程度。中藥尤其是復(fù)方中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)綜合調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，在絕大多數(shù)情況下是通過(guò)多種途徑發(fā)揮預(yù)防逆轉(zhuǎn)VR 作用。

大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥復(fù)方預(yù)防逆轉(zhuǎn)高血壓VR 的作用機(jī)制研究取得一定進(jìn)展，為進(jìn)一步的臨床研究提供了依據(jù)，但尚存在以下不足之處:①中藥復(fù)方預(yù)防與逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)的研究絕大多數(shù)來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而針對(duì)人高血壓血管重構(gòu)的臨床觀察相對(duì)較少。②對(duì)療效確切的降壓中藥復(fù)方尚缺乏系統(tǒng)、深入的研究。因此，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段和分子生物學(xué)等技術(shù)，加強(qiáng)中藥復(fù)方防治高血壓、保護(hù)靶器官及逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用機(jī)制研究。

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