肝硬化合并膽結(jié)石的發(fā)病機(jī)制探討

劉力賓，王麗英，田月麗，劉世艷，古春昱

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

臨床工作中肝硬化合并膽結(jié)石比較常見,發(fā)病率較正常人群明顯增多。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,肝硬化與膽結(jié)石之間存在著因果的關(guān)系。近年來的研究認(rèn)為,肝硬化的嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短與膽結(jié)石的高危險(xiǎn)性顯著相關(guān),且可作為膽結(jié)石發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。肝硬化患者膽結(jié)石的形成受多種因素影響，探究肝硬化合并膽結(jié)石發(fā)病機(jī)制對(duì)指導(dǎo)其防治具有重要意義。

1 膽汁酸的代謝紊亂

①膽汁酸合成減少。由于肝硬化時(shí)肝內(nèi)各種酶減少，從而膽固醇合成膽汁酸減少。膽汁中的膽汁酸鹽和卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的比例。膽汁酸鹽和卵磷脂量的減少導(dǎo)致膽汁中膽固醇過飽和，促使膽固醇結(jié)石形成[2]。②肝腸循環(huán)障礙。肝硬化時(shí)由于門靜脈高壓，側(cè)支循環(huán)開放，在腸道重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈重新入肝減少，導(dǎo)致膽汁酸的平衡失調(diào)。③膽汁酸與非結(jié)合膽紅素(UCB)的關(guān)系。膽汁中膽鹽能打開UCB的分子內(nèi)氫鍵,使其羧基開放而具親水性[3]，從而使UCB溶解度增加而隨膽汁排泄。膽鹽還能與離子鈣結(jié)合，使其活度降低，抑制鈣離子和UCB結(jié)合。這些對(duì)維持膽汁中UCB的溶解狀態(tài)有重要作用,膽汁酸含量減少時(shí),這種助溶作用減退,易引起膽紅素鈣鹽的沉淀而形成結(jié)石。

2 膽囊排空功能障礙

肝硬化病人存在膽囊張力減低和運(yùn)動(dòng)障礙[4]。膽囊排空顯著減慢，為膽汁中膽固醇沉淀，并形成結(jié)石提供了必要的時(shí)間。同時(shí)，膽囊排空延緩，膽汁在膽囊中潴留時(shí)間延長(zhǎng)，易引起細(xì)菌繁殖，可促進(jìn)膽紅素結(jié)石形成。因此，一般認(rèn)為，膽囊排空障礙并膽汁淤積是膽囊結(jié)石形成的動(dòng)力學(xué)機(jī)制[5]。膽囊排空功能受多種因素影響：①肝硬化膽囊壁水腫、增厚，導(dǎo)致膽囊壁順應(yīng)性下降，收縮力下降，收縮時(shí)間延長(zhǎng)，膽囊排空減慢[6]。肝硬化膽囊壁增厚與膽囊血液循環(huán)障礙有著密切關(guān)系。膽囊的供血?jiǎng)用}大多來源于肝動(dòng)脈的分支，而靜脈大多回流至門靜脈系統(tǒng)，因而肝硬化門靜脈高壓可引起局部血液循環(huán)障礙，引起膽囊靜脈淤血，毛細(xì)血管壓增高，血漿外滲，從而導(dǎo)致膽囊壁水腫、增厚[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道[8]肝硬化膽囊壁增厚與低蛋白血癥呈相關(guān)性。其機(jī)制可能是囊壁外膜為較厚的疏松結(jié)締組織，富含血管、淋巴組織等結(jié)構(gòu)。當(dāng)?shù)偷鞍籽Y，血漿膠體滲透壓減低時(shí)，時(shí)其組織液增多，引起膽囊壁水腫；另一方面嚴(yán)重的肝硬化低蛋白血癥時(shí)，可產(chǎn)生大量腹水，膽囊長(zhǎng)時(shí)間浸泡在腹水中也會(huì)導(dǎo)致囊壁增厚。②在體內(nèi)膽囊排空功能主要依賴神經(jīng)-體液因素調(diào)節(jié)。肝硬化時(shí)血中胰高血糖素、血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素[9]和組織胺等體液因子明顯升高，也可改變膽囊運(yùn)動(dòng)功能。胰高血糖素可使膽囊張力降低。血管活性腸肽可松弛膽囊平滑肌，使膽囊收縮及膽道運(yùn)動(dòng)功能減退。生長(zhǎng)抑素抑制膽囊收縮膽道運(yùn)動(dòng)。組織胺是重要的炎性介質(zhì)，可能參與膽囊感染過程。膽囊壁病變時(shí)還存在膽囊收縮素(CCK) 受體減少,這時(shí)雖然患者血漿CCK濃度明顯升高,但CCK并不能發(fā)揮作用[10]。此外，肝硬化患者前列腺素E2及血栓素B2在肝內(nèi)滅活減少，而前列腺素E2和血栓素B2亦能松弛膽囊平滑肌，改變膽囊對(duì)離子交換作用并引起膽囊粘蛋白分泌，也是肝硬化患者易形成結(jié)石的一個(gè)因素[11]。

3 感染

肝硬變狀態(tài)下,機(jī)體抵抗力降低,腸內(nèi)大腸桿菌常循門靜脈進(jìn)入肝臟，然后經(jīng)淋巴管及膽汁到膽囊，所以肝硬化時(shí)常易并發(fā)膽囊感染，引起急慢性炎癥。膽囊壁充血水腫，黏膜受損，炎細(xì)胞和脫落的上皮細(xì)胞易成為膽石的核心。感染時(shí)細(xì)菌產(chǎn)生外源性β-葡萄糖醛酸酶(β-G)。膽囊黏膜受損以及白細(xì)胞崩解,使存在于組織細(xì)胞溶酶體內(nèi)以及白細(xì)胞中的內(nèi)源性β-G大量釋放。β-G使結(jié)合膽紅素分解為UCB，并使后者處于過飽和狀態(tài)[12]。UCB處于高濃度過飽和狀態(tài)時(shí),以自我聚集為主要形式[13],與鈣離子牢固結(jié)合，形成以膽色素為主要成分的結(jié)石。

4 自由基增多

由于肝硬化時(shí)機(jī)體自由基產(chǎn)生增多及自由基清除劑在肝內(nèi)合成障礙，自由基清除減少等，導(dǎo)致自由基在體內(nèi)增加。自由基通過對(duì)膽道粘膜細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，引起內(nèi)源性β-G釋放及膽囊粘蛋白分泌增加，從而促進(jìn)結(jié)石的形成[14]。同時(shí)體內(nèi)膽紅素經(jīng)自由基作用后發(fā)生聚合和聚集，使膽紅素與鈣更易形成沉淀，膽紅素鈣顆粒變大，使膽色素結(jié)石形成速度加快[15]。

5 溶血

肝硬化時(shí)，由于脂質(zhì)代謝紊亂，紅細(xì)胞膜脂質(zhì)異常，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常，這種異形紅細(xì)胞通過肝臟血竇時(shí)易被阻留及破壞發(fā)生溶血。同時(shí)，脾腫大、脾功能亢進(jìn)，血液在脾內(nèi)滯留增多，易被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)所破壞導(dǎo)致溶血。溶血可引起膽汁中UCB增加并沉積形成膽色素結(jié)石。

6 雌激素增加

肝硬化時(shí)，雌激素在肝內(nèi)滅活作用減弱，外周組織中雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素增多，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素積蓄。雌激素水平升高可使血中膽固醇增多，膽固醇由血液循環(huán)轉(zhuǎn)移入肝臟的量增加，從而使肝臟向膽汁排泌膽固醇增加，使膽汁中膽固醇過飽和[16]，使膽結(jié)石發(fā)病率升高。

作者簡(jiǎn)介：王麗英 (1965-)，女，博士后，副教授，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病的診斷及治療研究.

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