透明質(zhì)酸對骨性關(guān)節(jié)炎作用的研究進(jìn)展

丁 偉,康治臣,謝天奇,李欣怡,劉忠良

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科,吉林 長春130021)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA) 是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病[1],是最常見的老年性退行性骨關(guān)節(jié)病。膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率占全身各部骨性關(guān)節(jié)炎的首位[2]。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的主要成分,在疾病發(fā)展階段,膝關(guān)節(jié)滑液的黏彈性和分子量的改變是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙及疼痛的主要原因。為延緩疾病發(fā)展,向關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA已應(yīng)用多年。本文擬對近3年來透明質(zhì)酸鈉在老年性骨關(guān)節(jié)炎治療方向的新進(jìn)展加以綜述,為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 透明質(zhì)酸的理化特性

HA,是一種由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸重復(fù)序列組成的高分子量粘多糖。是由B型滑膜細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌到關(guān)節(jié),在關(guān)節(jié)內(nèi)起到潤滑,減震,細(xì)胞外基質(zhì)支架,軟骨外環(huán)境,促進(jìn)軟骨細(xì)胞的營養(yǎng)和抑制炎癥的作用。

1.1 透明質(zhì)酸分子量的劃分及應(yīng)用

分子量(MR)大于2×106的HA稱為高分子量HA(HMWHA),具有較好的黏彈性、潤滑、抑制炎性反應(yīng)等功能。中分子量 MR(1-2)×106的HA具有良好的保濕性、潤滑性及藥物緩釋作用。低分子量MR(1-8)×104及HA寡聚糖(MR<1×104),易于人體吸收,具有促進(jìn)骨和血管生成作用。HA的分子量和濃度對其流變性質(zhì)影響顯著,直接影響其治療效果。大量研究表明,不同濃度及分子量的HA制劑對OA的治療表現(xiàn)出不同效果,但普遍具有積極意義。Kotevoglu N[3]等做的隨機對照研究,在WOMAC中的疼痛和僵直評分中,高分子量HA比低分子量HA更有效。Reichenbach S等[4]直接比較中分子量HA((800-1500 kD,25 mg/2.5 ml)與低分子量HA(500-730 kD,20 mg/2 ml)療效,研究表明中間分子量HA對OARSI / OMERACT[5]的應(yīng)答率高(73.3% vs 58.4%,P=0.001)。說明中、高分子量的HA對OA的治療比較明確,但中、高分子量的對照研究較少,還有待進(jìn)一步臨床證實。

1.2 透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機制

1.2.1 理化機制 HA的粘彈特性,使其同時作為潤滑劑和減震器存在于膝關(guān)節(jié)中。關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是一種黏彈性補充法。關(guān)節(jié)液內(nèi)HA 濃度增高,關(guān)節(jié)的潤滑性得到改善,流變學(xué)亦發(fā)生改變[6],對維持關(guān)節(jié)軟骨等組織的生理功能至關(guān)重要。補充外源性HA具有以下作用:①提高滑液中透明

質(zhì)酸含量,使其在軟骨和滑摸表面聚積,修復(fù)已被破壞的屏障,防止骨基質(zhì)進(jìn)一步破壞流失；②改善病理情況下滑液的生理功能,使其發(fā)揮潤滑作用,恢復(fù)關(guān)節(jié)的粘彈性質(zhì)[7],減少關(guān)節(jié)運動及組織滑動產(chǎn)生的摩擦；③對位于滑膜以及滑膜下的痛覺感受器與感覺纖維的興奮性具有較強的抑制作用,可緩解關(guān)節(jié)疼痛；④透明質(zhì)酸黏附于關(guān)節(jié)軟骨及滑膜組織表面,對細(xì)菌、毒素及免疫復(fù)合物等的侵入起保護(hù)性屏障作用,保護(hù)軟骨和滑膜免受破壞。

發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎時,關(guān)節(jié)腔內(nèi)透明質(zhì)酸的改變(尤其是分子量的改變),使其減震、潤滑及阻止炎癥等作用下降,并形成惡性循環(huán),加重骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。在這一發(fā)展發(fā)展階段,軟骨基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖暴露、釋出、逐漸減少,使關(guān)節(jié)內(nèi)生化環(huán)境發(fā)生改變,是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變的主要病理因素。

1.2.2 分子生物學(xué)機制 在膝關(guān)節(jié)內(nèi),HA不僅存在于關(guān)節(jié)軟骨表面,更填充于軟骨中的膠原纖維和硫酸軟骨素之間,阻止了硫酸軟骨素從軟骨基質(zhì)向關(guān)節(jié)空間的流失,維持了正常的軟骨基質(zhì),保護(hù)了關(guān)節(jié)軟骨。相同的機制,HA也可能有助于防止炎癥細(xì)胞侵入關(guān)節(jié)間隙,起到抗炎作用。

OA時,膝關(guān)節(jié)內(nèi)HA的分子量和濃度同時減少,結(jié)果導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)液稀釋、異常減少,不正常的滑膜細(xì)胞及分子碎片產(chǎn)生,促炎性細(xì)胞因子水平和自由基升高,膝關(guān)節(jié)液的流動性及粘彈性減弱。HA在其中的分子作用機制并不十分清楚,試驗觀察發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),血管內(nèi)皮生長因子受體,和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的上升會對OA軟骨造成不利影響,VEGF誘導(dǎo)毛細(xì)血管形成并參與炎癥過程,而CTGF刺激MMP-3和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,注射外源性HA能夠降低這三種物質(zhì)的表達(dá)[8-9]。Kataok Y[10]最新研究發(fā)現(xiàn)聚集蛋白多糖降解認(rèn)為在骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)展過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。普遍認(rèn)為注射外源性HA同時通過機械性保護(hù)關(guān)節(jié)面,及通過大量代謝外源性HA,誘導(dǎo)內(nèi)源性HA產(chǎn)生,減少關(guān)節(jié)炎癥,促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和分化。

2 HA治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床評價

2.1 HA的臨床療效評價

WOMAC骨關(guān)節(jié)炎疼痛指數(shù)量表是臨床常用的評價療效的主要方法。此評分是根據(jù)患者相關(guān)癥狀及體征來評估其關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度及其治療療效。分為疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面來評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能,其功能描述主要針對下肢。在使用時可以使用整個量表或挑選其中的某個部分。 Trigkilidas D[11]等報道關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA對早期至中期膝骨關(guān)節(jié)炎引發(fā)的疼痛有效,給藥后的約在6-8周內(nèi)達(dá)到峰效值,用藥后6個月的效果值得懷疑。Rodriguez-Merchan EC等 [12]等報導(dǎo)在膝關(guān)節(jié)腔注射HA 3-5周后,疼痛的緩解可持續(xù)5-13周(有時甚至1年)。而注射類固醇激素(corticosteroid,CS)后,疼痛的緩解只可維持2-3周；Bannuru 等[13]報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射1-4 周內(nèi)CS與HA治療4周內(nèi)兩者療效相同,而治療8周后HA 更明顯有效,說明兩者對骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀控制均有效,HA的療效維持更長時間。Navarro-Sarabia F等[14]對膝關(guān)節(jié)反復(fù)注射HA的療效,進(jìn)行了持續(xù)40個月的多中心,隨機對照研究,結(jié)果表明多療程注射不僅改善了OA癥狀,中間療程期間也發(fā)揮明顯遺留效應(yīng)(在最后一周給藥后效果持續(xù)了至少1年)。對于這種長期的遺留效應(yīng),該研究認(rèn)為或許只是機體自然修復(fù)的過程。但Gigante A[15]的研究表明盡管外源性HA增加了關(guān)節(jié)的潤滑,減緩了沖擊,以及增強了抗炎,只對緩解疼痛有效,但是對患者的運動功能和生活質(zhì)量的改善甚微。

2.2 HA的臨床療安全性評價

雖然自膝關(guān)節(jié)注射HA應(yīng)用至今,尚無集中的藥物不良反應(yīng)和安全性問題報道,但關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是一種侵入性治療,有感染風(fēng)險的存在。尚未見到有全身性不良反應(yīng)發(fā)生的報道,局部反應(yīng)發(fā)生率1%-2%[16]。常見的不良反應(yīng)主要有注射關(guān)節(jié)疼痛,注射后紅斑,皮膚色素改變,脂肪萎縮,關(guān)節(jié)感染等。除了嚴(yán)重的關(guān)節(jié)感染外,其他局部不良反應(yīng)一般在注射72小時內(nèi)自行消失。

另外,急性、嚴(yán)重的炎性不良反應(yīng)稱之為“pseudosepsis”,主要發(fā)生在重復(fù)注射某些特定的HA產(chǎn)品后。筆者認(rèn)為可能與HA產(chǎn)品成分不純有關(guān),在注射時無菌技術(shù)不過關(guān),及產(chǎn)品受到污染時,也可能發(fā)生類似的不良反應(yīng)。Goldberg 和 Coutts[17]對pseudosepsis制定了五條臨床診療標(biāo)準(zhǔn):①注射后的24-72小時內(nèi),注射關(guān)節(jié)有明顯的炎癥反應(yīng),典型的積液滲出和注射關(guān)節(jié)疼痛；②同時進(jìn)行的多關(guān)節(jié)注射更易發(fā)病；③除外關(guān)節(jié)液中無法檢出病原體的膿毒血癥和假性痛風(fēng)患者；④關(guān)節(jié)液可能包括大量的單個核細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,偶有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤百分比升高)；⑤pseudosepsis一般不自愈,需要應(yīng)用NSAIDs類藥物,或炎癥關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇進(jìn)行臨床干預(yù)。因此,臨床應(yīng)用中必須嚴(yán)格無菌操作,避免交叉感染。

3 展望

HA在膝關(guān)節(jié)OA中有良好療效,最近發(fā)表的隨機對照試驗,在肩、踝、髖關(guān)節(jié)炎注射外源性HA的有效性也成為研究熱點,而在拇指腕掌關(guān)節(jié)(基底關(guān)節(jié))的療效是難以確切的。這可能與HA在關(guān)節(jié)內(nèi)總體含量有關(guān)。另外,注射HA結(jié)合其他治療方法,也是熱門的研究領(lǐng)域,Hempling[18]等在膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后補充外源性HA,恢復(fù)良好的關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,在緩解疼痛和恢復(fù)功能上有滿意的效果。與之相關(guān)的臨床動物實驗主要集中在膝關(guān)節(jié)鏡下半月板修復(fù),膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶重建和軟骨缺損術(shù)后HA的潛在作用,具體療效還有待于大量的臨床隨機對照試驗加以證實。總之,關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是安全有效的方法,適用于大多數(shù)早、中期OA患者,在我國人口逐漸老齡化,OA發(fā)病率逐年提高的趨勢下,將成為主要治療手段之一。需要指出的是,對于嚴(yán)重惡化的OA患者,必要時仍需手術(shù)治療。

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