炎癥介質5－羥色胺與疼痛發生機理的研究進展

龐志強，王振華，相 宜，李文曦綜述，田 宇，程志華審校

炎癥介質5－羥色胺與疼痛發生機理的研究進展

龐志強1，王振華1，相 宜1，李文曦1綜述，田 宇2，程志華3＊審校

（1.吉林大學白求恩醫學部藥學院，吉林長春130021；2.吉林大學中日聯誼醫院神外二科；3.吉林大學第一醫院血管外科）

關于疼痛發生發展的機理的研究，目前已越來越成為國內外關注的熱點［1－3］。很多炎癥介質，包括5－羥色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）［4］、白細胞介素－10［5］、緩激肽［6］等均被認為與疼痛的發生有著密切的關系。其中文獻報道較多的是5－HT。本文就近年來國內外關于5－HT與疼痛發生機理的研究作一綜述。

1 中樞5－HT參與疼痛

1.1下行5－HT疼痛調控通路

以往研究表明，疼痛是由下行5－HT抑制性和易化性通路共同參與調控的。但是，近年來有的學者提出：5－HT抑制性通路或許發揮更重要的功能性作用［7］。關于下行5－HT疼痛通路已有一致的結論，即：腦干部位的含5－HT神經產生下行至脊髓的纖維投射，下行調控系統的成分延髓頭端腹外側區（rostral ventromedial medulla，RVM）參與脊髓傷害性疼痛的傳遞。

Wei F等［8］免疫組化染色測量得出中樞含5－HT神經元標志——色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，Tph）－2在RVM中分布，脊髓5－HT存在于脊髓背角，含5－HT纖維表達在脊髓背角淺層、椎板X和腹角側以及Tph－2標記的神經元通過內外側延伸突起表達。Wijnvoord N等［9］發現脊髓下行纖維半切除可以阻止背角5－HT含量的增長，表明了5－HT來源于中腦。Chen T等［10］利用染色法從形態學上說明了RVM中“含5－HT神經元”對脊髓背角投射的存在，同時通過免疫組化也證明了5－HT免疫反應神經元主要分布于中縫核及其周圍區域。

1.2中樞5－HT的疼痛作用

中樞5－HT參與疼痛產生或抑制已被廣泛研究。然而，由于各種研究采用的實驗方法不同、疼痛模型相異，使得對中樞5－HT所發揮的鎮痛或致痛作用的研究結果并不一致。

5－HT發揮的鎮痛作用已有諸多報道。Bhanja S等［4］注射5－HT抗體使大鼠中縫背核5－HT含量降低，且其在疼痛測試中表現出較高的疼痛指數和顯著的疼痛響應，表明5－HT參與疼痛回應。Wijnvoord N等［9］發現對129Sv品系保留性神經損傷（spared nerve injury，SNI）導致神經損傷的小鼠脊髓和中腦5－HT含量水平的上調會抵消神經損傷所導致的痛覺過敏和異常性疼痛。使用對氯苯丙氨酸消耗脊髓和中腦5－HT后，小鼠表現出了強烈升高的足底機械和冷覺疼痛異常。在福爾馬林疼痛測試中，脊髓和中腦5－HT含量較高的品系有更弱的疼痛回應，表明5－HT或許會發揮疼痛抑制作用。Shiiba SJ等［11］對坐骨神經結扎所致后肢慢性疼痛老鼠運用磁刺激（Magnetic Stimulation，MS）以發揮鎮痛作用，顯示腦脊液中的5－HIAA含量增長明顯。而5－羥吲哚乙酸（5－HIAA）是5－HT的代謝產物，其含量被認為可以反應5－HT的含量水平。Shiiba SJ等［11］的實驗表明：MS作用于5－HT通路或許能通過激活下行抑制系統產生鎮痛效果。Liu FY等［7］分析大鼠脊神經結扎（spinal nerve ligation，SNL）疼痛模型，并結合痛覺測試結果表明5－HT受體功能、5－HT含量的下降或許對于下行5－HT抑制性通路功能的下降有重要作用，進而可導致神經病理性疼痛的發生。

另一方面，有的學者近年來應用RNA干擾技術證實5－HT還具有中樞致痛作用。Wei F等［8］于RVM中微注射質粒（Tph－2shRNA），誘導Tph－2蛋白含量明顯下降，同時發現質粒處理會使脊髓背角、RVM（尤其是中縫大核NRM）5－HT含量減少，以及NRM、NGCα和脊髓背角含5－HT神經元數量的減少。同時，Wei F等［8］觀察到質粒處理組顯著抵消福爾馬林誘導的第二階段疼痛行為，表明RVM脊髓5－HT系統與中樞參與下行疼痛易化機制相關；通過質粒處理后弗氏完全佐劑誘導炎癥反應發現5－HT消耗組可以明顯抵消疼痛，表明起源于RVM的下行5－HT系統在外周炎癥之后的持續性疼痛保持中或許發揮作用；通過觀察發現質粒組SNL神經損傷模型的痛覺減少，從而表明5－HT消耗有助于抵消神經損傷誘導的疼痛過敏，說明RVM 5－HT系統是有可能參與下行易化從而潛在地維持炎癥和神經病理性疼痛狀態；通過觀察雙免疫組化染色等發現人重組腦源性神經營養因子（BDNF）誘導的疼痛被5－HT消耗所抑制，說明脊髓5－HT系統介導BDNF誘導的下行疼痛易化；他們還發現阿片誘導的鎮痛是不能被5－HT消耗所抵消的。與之相類似地，Okubo M等［12］使用三叉眶下神經慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury－infraorbitalnerve，CCI－ION）疼痛模型，并于RVM中注射Tph－2shRNA質粒，發現質粒處理抵消了CCI－ION后期的痛覺過敏，也完全阻止了對側的痛覺過敏，表明下行5－HT易化輸入對于三叉神經下頜分支支配的顏面部（V3區）的繼發性疼痛過敏的晚期維持發揮主要作用。

1.3中樞5－HT疼痛調控的臨床研究

除了在動物模型中的研究外，諸多角度的臨床研究也已取得了豐富的成果。這些研究均顯示：5－HT參與疼痛感覺的產生。

色氨酸是在人體內不能自主合成，必須從外界攝取的一種必需氨基酸。Wang W等［13］通過控制受試者色氨酸的攝入以降低5－HT的含量水平，并對受試前后疼痛閾值的測量以及利用fMRI（Functional Magnetic Resonance Imaging）技術對腦部疼痛激活區域SI、SII的體積大小的研究，發現“無色氨酸攝入者”在攝入前后疼痛閾值與SI、SII區激活體積的大小存在顯著差異，推測5－HT在中樞疼痛調控中發揮作用。McCann UD等［14］通過對正常受試者“少量使用‘搖頭丸’（即，（±）3，4－亞甲二氧基甲基苯丙胺）”以產生對含5－HT神經元的損害作用，發現使用者有顯著下降的機械疼痛閾值、升高的冷痛感覺評級以及趨于降低的熱痛覺閾值。

抑郁癥患者體內5－HT含量水平較低，因此也常作為5－HT與疼痛調控的研究對象。響度依賴誘發聽覺電位值（loudness dependence of auditoryevokedpotentials，LDAEP）在人與動物實驗中已被證明與5－HT活動具有負相關關系。Uhl I等［15］對健康受試者和抑郁癥患者進行定量感覺測試和聽覺測試，通過對閾上針刺實驗（wind－upratio）值與LDAEP值評分統計分析，認為傷害性疼痛部分與中樞5－HT活動相關。

2 外周血5－HT參與疼痛

2.1外周血5－HT與疾病疼痛

除了5－HT在中樞參與疼痛被廣泛報道外，5－HT在外周參與疼痛在近年來已被重視，眾多研究闡明了5－HT在不同疾病的疼痛中或許發揮不同的作用。

Figueras J等［16］通過測定自發性心絞痛患者（angina at rest，AR）及冠狀動脈疾病患者的血漿5－HT濃度發現AR患者5－HT含量水平較對照組及冠狀動脈疾病患者高，表明循環系統升高的5－HT含量可能導致AR患者心絞痛。5－HT在胃腸功能中具有重要作用。Brown PM等［17］在對患有腸易激綜合癥的患者使用雙劑量水平的色氨酸羥化酶抑制劑——LX1031后，測量尿液5－HIAA含量發現尿液5－HIAA的減少伴隨著患者腸道疼痛癥狀的改善，表明LX1031通過抑制5－HT合成，減少胃腸黏膜源性5－HT以減輕腸易激綜合征患者腸道疼痛與不適。

Paul－Savoie E等［18］通過測量纖維肌痛患者與正常受試者左前臂熱痛閾值，發現纖維肌痛患者熱痛閾值較正常人低，但受試者血漿5－HT水平與熱痛閾值并無明顯相關關系。

最近，動物實驗發現外周血中升高的5－HT水平可能與鎮痛有關。5%福爾馬林注射能夠刺激坐骨神經。Santuzzi CH等［19］將大鼠分為福爾馬林組與高頻經皮電刺激（high－frequency transcutaneous electrical nerve stimulation，HF－TENS）組。相比之下，注射福爾馬林后進行高頻經電刺激坐骨神經可明顯降低坐骨神經活動性，同時血清5－HT顯著升高，表明HF－TENS可能是通過升高血清5－HT濃度來發揮鎮痛作用的。

2.2外周血5－HT致痛機制

5－HT的外周疼痛機制是人們一直以來研究的焦點之一，關于外周5－HT在不同部位、不同條件下的不同的致痛機制的研究已經取得的巨大的進展。這些研究顯示：5－HT可以通過利用腎上腺素β受體介導、與細胞因子及其受體相互作用以及激活許多離子通道的方式來參與疼痛的產生。

Oliveira－Fusaro MC等［20］在雄性大鼠顳下頜關節注射5－HT，通過計數大鼠摩擦顏面次數定量描述其疼痛反應，發現在大鼠顳下頜關節注射5－HT后，疼痛反應顯著增加。分析表明，顳下頜關節滑液中升高的5－HT通過激活位于該區域的β1和β2腎上腺素受體及增加交感神經末梢胺類和前列腺素的釋放來誘導疼痛。Tsao D等［21］發現5－HT通過與腺苷甲硫氨酸競爭結合兒茶酚氧位甲基轉移酶（atechol O－methyltransferase，COMT）的活性位點而抑制其作用，導致COMT的底物無法甲基化。進一步小鼠實驗表明：外周5－HT增多抑制COMT活性，并通過β2／β3腎上腺素受體機制誘導痛敏。外源性5－HT和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）能誘導神經根痛。Kobayashi H等［22］對成年雌性大鼠神經根應用5－HT和TNF誘導大鼠神經損傷、炎癥和疼痛相關行為（大鼠縮足反應）。在腰間盤突出大鼠模型中，外源性5－HT誘導脊髓背根神經節中TNF的釋放和TNF受體1的表達，而TNF誘導脊髓背根神經節中5－HT2A受體的表達，說明外源性5－HT與TNF的相互作用誘導并加強了腰椎間盤突出大鼠的痛相關行為（縮足反應）。另外，Wang X等［23］通過細胞轉化獲得表達酸敏感離子型通道（acid－sensing ion channels，ASICs）的中國地鼠卵巢細胞，對其使用全細胞膜片鉗記錄法（wholecell voltage－clamp recordings）測量質子門控電流等，發現5－HT通過作用于ASIC3通道的非質子配體感受域使ASIC3持續激活從而導致炎性痛。

綜上，盡管各種先進的技術和方法在動物模型的復制和各項指標的測量中均已被采用，但是，關于5－HT在不同的疼痛發生發展中是發揮促進作用還是抑制作用，目前還存在不同的結論。5－HT對疼痛作用的分子機理尚不完全清楚，對于5－HT在臨床疼痛機制中的作用也需進一步探索。隨著5－HT在疼痛發生機理研究的不斷進步，5－HT可能成為臨床疼痛判定及術后效果評判的一個重要檢測指標。

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2014－02－17）

1007－4287（2014）12－2077－04

吉林大學“大學生創新創業訓練計劃”項目

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