國(guó)內(nèi)外肌萎縮性側(cè)索硬化癥發(fā)病相關(guān)蛋白研究進(jìn)展

李 玲綜述，黃銀蘭，馬 騰審校

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種選擇性侵犯腦與脊髓的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特點(diǎn)為全身進(jìn)行性肌無力、肌肉萎縮、肌束震顫，多數(shù)患者將在出現(xiàn)臨床癥狀后3～5 y 內(nèi)死于呼吸肌麻痹。5%～10%肌萎縮側(cè)索硬化癥病例為家族性肌萎縮側(cè)索硬化(FALS)，F(xiàn)ALS 表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。目前將FALS 分為12 個(gè)亞型:ALS1～ALS8、合并ALS 的額顳葉癡呆綜合征、X 性連鎖遺傳的ALS、關(guān)島型ALS-Parkinson-癡呆綜合征、進(jìn)行性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病等。其中ALS1、ALS3 及ALS4 型為常染色體顯性遺傳，而ALS2 及ALS5 型為常染色體隱性遺傳，ALS6 少見，以常染色體顯性遺傳為主，偶有常染色體隱性遺傳。FALS 的基因定位尚未完全明了，只有ALS1 型確定是由于銅鋅超氧化物歧化酶(Cu/Zn SOD)基因突變所致，其約占FALS 的15%～20%［1，2］，ALS2 其致病基因定位于2q33，與Alsin 基因的突變有關(guān);ALS3 致病基因位點(diǎn)目前尚不明確;ALS4 其致病基因定位于9q34，與Senataxin 基因的突變有關(guān);ALS5 其致病基因定位于15q15-q21，具體尚不清;ALS6 其致病基因與FUS/TLS 有關(guān)［3］;ALS7 其致病基因定位于20ptel-p13［4］;ALS8 與囊泡相關(guān)膜蛋白有關(guān)［5］。目前該病的發(fā)病機(jī)制仍然不明確，主要的假說理論有:環(huán)境理論、肌萎縮側(cè)索硬化的遺傳變異、自由基理論、免疫理論、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏理論、神經(jīng)元蛋白及神經(jīng)微絲的新陳代謝異常、興奮性氨基酸毒性理論、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激理論等。種種致病機(jī)制理論都顯示運(yùn)用分子生物學(xué)相關(guān)知識(shí)進(jìn)行論證的重要性，現(xiàn)筆者將從該疾病目前國(guó)內(nèi)外研究其發(fā)病的相關(guān)蛋白質(zhì)進(jìn)行一綜述。

1 銅-鋅超氧化物歧化酶(SOD1)及其相關(guān)蛋白

研究證實(shí)約5%的SALS 和20%的FALS 都與SOD1 基因突變有關(guān)。SOD1 基因位于21q22，長(zhǎng)11 kb，編碼區(qū)459 bp，5 個(gè)外顯子，編碼153 個(gè)氨基酸，組成32kD 的Cu/Zn SOD蛋白，分布于細(xì)胞胞漿內(nèi)。SOD1 是一種抗氧化酶，能催化O2轉(zhuǎn)化為H2O2，維持細(xì)胞內(nèi)活性氧內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡，以達(dá)到解毒的目的。大量研究表明FALS 中20%的病例是由超氧化物歧化酶(superoxidedismutase 1，SOD1)發(fā)生氨基酸突變引起的，但作用機(jī)制尚不明確［6］。SOD1 發(fā)生突變，與鋅的結(jié)合力下降、Cu/Zn SOD 蛋白穩(wěn)定性下降有關(guān)，引起線粒體空泡化和膨脹，導(dǎo)致對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的毒性作用。SOD1 基因突變會(huì)產(chǎn)生過量的自由基，從而造成神經(jīng)損傷。而且研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集和包涵體存在于所有的ALS 患者中［7］。而且實(shí)驗(yàn)者們通過大量對(duì)SOD1 G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠的研究都說明SOD1 突變可以促進(jìn)神經(jīng)元的損傷。

國(guó)內(nèi)研究人員胡俊［8］等，通過對(duì)重慶地區(qū)一家系A(chǔ)LS 患者進(jìn)行家系成員Northern 雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該ALS 家系為SOD1 的2 號(hào)外顯子編碼區(qū)的插入突變，是一種新的SOD1 基因突變類型，引起氨基酸種類和數(shù)量上的改變，嚴(yán)重影響了2號(hào)外顯子編碼的亞單位的生理活性，導(dǎo)致突變SOD1 蛋白的抗氧化損傷能力降低，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。而盧錫林［9］等對(duì)中國(guó)南方4 個(gè)家系15 例FALS 患者和56 例SALS 患者、46例正常對(duì)照，采用SOD1 基因的5 對(duì)引物，DNA 進(jìn)行PCR 擴(kuò)增，重復(fù)3 次應(yīng)用單鏈構(gòu)象多態(tài)性方法分析各外顯子的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)SOD1 基因的5 個(gè)外顯子未出現(xiàn)異常波動(dòng)，從而猜想中國(guó)南方人群ALS 患者可能不存在SOD1 基因第1-5 號(hào)外顯子突變或突變率極低，可能存在其他位點(diǎn)的基因突變。劉佳駿［10］等通過收集全部已知SOD1 氨基酸錯(cuò)義突變106 個(gè)，運(yùn)用3 種生物信息學(xué)方法和工具進(jìn)行預(yù)測(cè)結(jié)果基本一致，共有39 個(gè)對(duì)蛋白質(zhì)聚集有促進(jìn)作用的突變，占所有突變的37%，從而得出氨基酸突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集并非是導(dǎo)致ALS 發(fā)病的唯一途徑，蛋白質(zhì)聚集只是ALS 發(fā)病過程中的誘因之一。梁秀嶺［11］等在2 個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)6 例SOD1 活性下降，3 例MDA 含量增高，進(jìn)一步表明紅細(xì)胞內(nèi)Cu/Zn SOD 活性測(cè)定及MDA 含量測(cè)定有可能作為ALS 1 型患者及基因攜帶者的診斷方法之一，并可用于FALS 初步分型及基因檢測(cè)前的篩查。這一結(jié)果有可能使ALS 的患病率有所下降，并且證實(shí)壯族正常人與漢族正常人Cu/Zn SOD 活性和MDA 含量均無顯著性差異，但筆者認(rèn)為該項(xiàng)對(duì)比不能顯示壯族患病或攜帶者與漢族患病或攜帶者之間也同樣無顯著性差異，還有待進(jìn)一步證實(shí)。大量的研究還表明在突變的SOD1 相關(guān)的ALS 患者、細(xì)胞以及動(dòng)物模型中，線粒體的損傷參與了發(fā)病機(jī)制過程，能否認(rèn)為線粒體的損傷參與了所有的ALS 患者發(fā)病?這還需要廣大科研工作者們的進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2 TAR DNA 結(jié)合蛋白-43(TDP-43)

Neumann［12］等在ALS 和伴有泛素陽性包涵體的額顳葉癡呆患者［front otempor allobardementia with ubiquitin-positive inclusions(FTLD-U)］，的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿中發(fā)現(xiàn)了泛素化的包涵體，其中TDP-43 是主要的組成成分。TDP-43，它是普遍存在的核蛋白，由414 個(gè)氨基酸組成。它是由1 號(hào)染色體上的TARDBP 基因編碼的。它的作用包括了特異性前RNA 的剪切和轉(zhuǎn)錄，信使RNA 的穩(wěn)定性以及小RNA 的生物發(fā)生等。至今，已在散發(fā)和遺傳性的ALS 患者的TDP-43 基因中發(fā)現(xiàn)40 多種的顯性突變，TDP-43 的發(fā)現(xiàn)為我們研究ALS 發(fā)病機(jī)制開拓了新的視野。但也有研究表明所有的散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥(SALS)患者中有TDP-43在神經(jīng)元細(xì)胞中異常聚集，但在SOD1 相關(guān)的FALS 患者中沒有出現(xiàn)［13］。因此普遍認(rèn)為，TDP-43 蛋白異常主要與散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)生相關(guān)。另外，Chio［14］等發(fā)現(xiàn)5%SALS患者TARDBP 基因突變導(dǎo)致細(xì)胞中有TDP-43 異常聚集，在歐洲人群中28.7%的ALS 與TARDBP 基因突變有關(guān);在薩丁尼亞人群中40%的SALS 與TARDBP 基因突變有關(guān)，猜測(cè)他們可能有一個(gè)共同的祖先。但在亞洲人群中目前還沒有統(tǒng)計(jì)到底有多少家族性或散發(fā)性ALS 與TARDBP 基因突變有關(guān)。最近有研究證明突變SOD1 蛋白和TDP-43 相互作用，這一作用可能與ALS 的發(fā)病有關(guān)［15］，還需大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3 瘤融合/脂肪肉瘤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FUS/TLS)

FUS/TLS 是一種由526 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，基因位于16 號(hào)染色體16q12，由15 個(gè)外顯子編碼，功能上與TARDBP 基因相關(guān)。在2009 年，Kwiatkowski 等［16］在家族性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了13 種FUS/TLS 基因突變，位于家族性ALS 的16 號(hào)染色體上。研究表明家族性和散發(fā)性ALS 與FUS 基因突變相關(guān)，其中ALS6 含有FUS 蛋白的細(xì)胞內(nèi)包涵體［3］，但國(guó)內(nèi)目前尚無相關(guān)報(bào)道。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上相關(guān)蛋白

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)ALS 患者及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究已經(jīng)初步證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與ALS 的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有3 種跨膜蛋白，分別為IRE1、ATF6 和PERK。當(dāng)IRE1 活化產(chǎn)生核酸內(nèi)切酶活性，對(duì)其下游XBP1 的前體mRNA 進(jìn)行剪接，編碼sXBP1 蛋白，而活化的ATF6 被轉(zhuǎn)移到高爾基體水解形成活化的p50-ATF6，而sXBP1、p50-ATF6 通過進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)錯(cuò)誤蛋白的正確折疊。PERK 通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生后，發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而磷酸化轉(zhuǎn)錄起始因子eIF2α，使細(xì)胞中廣泛的蛋白正常翻譯下調(diào)，當(dāng)細(xì)胞中發(fā)生過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，則可使細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。Yvonne［17］等發(fā)現(xiàn)漿膜蛋白-4A 伴蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase，PDI)可以保護(hù)ALS 小鼠減少神經(jīng)退化，說明這是一個(gè)潛在的治療ALS 的一條途徑。

5 中間絲蛋白

中間絲蛋白包括神經(jīng)絲蛋白NF、a 絲聯(lián)蛋白或外周蛋白。肌萎縮側(cè)索硬化中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損壞的特征就是神經(jīng)微絲的堆積，神經(jīng)微絲是維持正常的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和狀態(tài)的主要蛋白質(zhì)，屬于Ⅳ中間絲，分別由低分子量(NF-L，68kDa)、中分子量(NF-M，160kDa)和高分子量(NF-H，200 kDa)3 種多肽亞單位組成。編碼人類NF-L 和NF-M 基因緊密相連，均位于8 號(hào)染色體8P21，NF-H 基因位于22 號(hào)染色體22Q12.2，分別由543 個(gè)、916 個(gè)、1020 個(gè)氨基酸組成。有研究表明將老鼠的神經(jīng)微絲蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)完全改變或表達(dá)過量，就會(huì)導(dǎo)致類似肌萎縮側(cè)索硬化的表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道［18］TDP-43 通過與3’UTR 的直接相互作用，穩(wěn)定了低分子量hNFL 的mRNA 的表達(dá)，穩(wěn)定性的改變與ALS 中NF 聚集體的形成有關(guān)。Robertson［19］等在SOD1 G37R 轉(zhuǎn)基因小鼠中檢測(cè)出表達(dá)外周蛋白的毒性剪接變異體per61，這個(gè)證據(jù)表明在ALS 中可以找到表達(dá)的神經(jīng)毒素的剪接的變異體。而Xiao［20］等在ALS 患者中發(fā)現(xiàn)外周蛋白Per28，Per28 與疾病病理學(xué)相關(guān)，其3 號(hào)外顯子編碼一種終止密碼子使外周蛋白截短為28 KDa。Per28可以誘導(dǎo)外周蛋白包涵體形成可直接誘導(dǎo)疾病發(fā)生。

6 神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血管生成因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的生長(zhǎng)和維持起重要的作用，對(duì)患有各種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害的老鼠有延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)生存的作用。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠減慢肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)展。目前能夠使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞再生的新型神經(jīng)生長(zhǎng)因子還在繼續(xù)研究，例如:胰島素樣神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(IGF-1)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)等。Angelo［21］有效的神經(jīng)保護(hù)因子，包括似胰島素樣神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)，可以最大化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)速度，為了得到高表達(dá)的脊髓IGF-1，研究人員將腺病毒群編碼的人類IGF-1 注入SOD1 G93A 小鼠的腰髓實(shí)質(zhì)中，研究人員可以觀察到健康的和長(zhǎng)期的椎管內(nèi)IGF-1 表達(dá)，及對(duì)腰椎脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的保護(hù)，延遲了疾病的發(fā)作，增加了動(dòng)物的生存時(shí)間，為ALS 的治療帶來希望。血管生成因子(angiogenin，ANG)，胰核糖核酸酶A 超中14.1 kDa大小的蛋白成員，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的胞漿和胞核內(nèi)表達(dá)。在歐洲和北美種群中已確定ANG 基因突變與家族性和散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥相關(guān);而亞洲ALS 人群有沒有ANG 突變至今還沒有報(bào)道。血管生成因子ANG 與其結(jié)合元件結(jié)合可增強(qiáng)核糖體RNA 轉(zhuǎn)錄，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)的表達(dá)，而且據(jù)報(bào)道VEGF 缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠具有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的表現(xiàn)。可見VEGF是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的改性劑，存在一定的治療潛力。然而鄒漳鈺［22］等對(duì)中國(guó)ALS 患者，10 個(gè)家族性ALS 患者，202 個(gè)散發(fā)性ALS 患者和151 例健康對(duì)照者進(jìn)行篩查，在散發(fā)性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的錯(cuò)義突變，c.379G＞A(p.V103I)，ANG 突變占所有ALS 患者中的0.5%，認(rèn)為不同種群之間存在差異，ANG 突變可能參與中國(guó)漢族人群ALS 的發(fā)病。

7 肌纖維中Nogo-A 蛋白

Nogo 是一種基因編碼3 種蛋白質(zhì):Nogo A、Nogo B、Nogo C。到目前為止，科研工作者已經(jīng)證實(shí)它能夠抑制成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元軸突再生及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Yvonne［17］等發(fā)現(xiàn)Nogo A 蛋白突變可加速SOD1 G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性。國(guó)內(nèi)學(xué)者孫阿萍［23］等對(duì)40 例明確診斷的ALS 患者肌肉冰凍組織標(biāo)本行Nogo A 免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)，得出Nogo A 蛋白在ALS 患者和其他疾病所致的萎縮肌肉中都表達(dá)，所以Nogo A 蛋白的表達(dá)不能作為診斷ALS 的標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)外研究者之所以出現(xiàn)不同的結(jié)論，筆者猜想可能是國(guó)外采用轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)不一定能全全代表ALS 患者，畢竟人和小鼠結(jié)構(gòu)組織上還是有差異的，再者可能與患者所居住的環(huán)境、國(guó)內(nèi)外所選用實(shí)驗(yàn)儀器不同等有關(guān)。

8 相關(guān)氨基酸蛋白

神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸異常，特別是谷氨酸鹽，過量的谷氨酸鹽能直接破壞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞。Vianello［24］等在ALS小鼠與神經(jīng)元細(xì)胞中caspase-1 基因被抑制的caspase-1 突變基因小鼠雜交實(shí)驗(yàn)中首次證明了半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶caspases 在神經(jīng)退行性疾病中的作用。另有研究表明SOD1 基因突變和caspase-1 基因突變都表達(dá)的小鼠比只表達(dá)SOD1 突變體基因的小鼠生存期延長(zhǎng)9%以上，并且減慢疾病發(fā)展速度50% 以上。Muller［25］等的實(shí)驗(yàn)還證明caspases 抑制劑Z-VAD-FMK 對(duì)ALS 小鼠進(jìn)行治療caspases-1、3 的轉(zhuǎn)錄上調(diào)均被推遲。Kilic［26］等在ALS 模型小鼠的脊髓樣品中也發(fā)現(xiàn)了caspases-1、3 的激活，由此說明caspases抑制劑可以作為另一種ALS 的治療途徑。

9 其他蛋白

Pasinetti 等［27］采用表面增強(qiáng)激光解吸a 電離飛行時(shí)間質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)ALS 患者、疾病對(duì)照者(其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者)以及正常對(duì)照者的CSF 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ALS 患者CSF 中有3 類蛋白，分子量分別為4.8、6.7、13.4(kDa)，可以將ALS 患者與其他疾病患者鑒別開，其診斷的精確性為95%、敏感性為91%、特異性為97%。其中4.8 kDa 蛋白為神經(jīng)分泌蛋白VGF 蛋白酶片段，13.4 kDa 蛋白為胱氨酸蛋白酶抑制劑C。這3 種蛋白可以作為ALS 的附加診斷的生物學(xué)標(biāo)記物，為ALS 早期診斷提供更加可靠依據(jù)，從而延緩ALS 患者的生存時(shí)間，為治療提供更多可能。動(dòng)力蛋白激活蛋白(dynactin)，在德國(guó)Munch［28］等對(duì)142 個(gè)SALS 患者，應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性分析，確定出3 個(gè)動(dòng)力蛋白激活蛋白的突變亞型，T1249I、M571T、R785W。還有視神經(jīng)蛋白OPTN、UBQLN2、S100、線粒體中的細(xì)胞色素氧化酶1(eyelooxygenasel，COXI)基因缺陷、14-3-3 蛋白等都有文獻(xiàn)報(bào)道與ALS 發(fā)病相關(guān)。

10 結(jié)語

導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥最基礎(chǔ)的病因可能是基因突變，但最終的原因應(yīng)該是蛋白質(zhì)的表達(dá)異常。其致病機(jī)制假說很多，大多研究者都是從單一的一種假說進(jìn)行論證，但不能將其驗(yàn)證到所有的ALS 患者身上，所以筆者認(rèn)為是否能將幾種假說聯(lián)系起來，通過幾種假說發(fā)現(xiàn)一種共同的致病機(jī)制，尋找相應(yīng)的確切的致病蛋白，從而為ALS 的診斷及其治療提供可靠依據(jù)。

［1］Chance PF，Rabin BA，Ryan SG，et al.Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amy-otrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34［J］.Am J Hum Genet，1998，62(3):633-640.

［2］Hentati A，Ouahchi K，Pericak-Vance MA，et al.Linkage of a commoner form of recessive amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 15q15-q22 markers［J］.Neurogenetics，1998，2(1):55-60.

［3］Yan J，Deng HX，Siddique N，et al.Frameshift and novel mutations in FUS in familial amyotrophic lateral sclerosis and ALS/dementia［J］.Neurology，2010，75(9):807-814.

［4］Sapp PC，Hosler BA，Mckenna-Yasek D，et al.Identification of two novel locidominantly inherited familial amyotrophic lateral sclerosis［J］.Am J Hum Genet，2003，73(2):397-403.

［5］Nishimura AL，Mitne-Neto M，Silva HC，et al.A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis［J］.Am J Hum Genet，2004，75(5):822-831.

［6］Pasinelli P，Brown RH.Molecular biology of amyotrophic ateral sclerosis:insights from genetics［J］.Nat Rev Neurosci，2006，7(9):710-723.

［7］Wood JD，Beaujeux TP，Shaw PJ.Protein aggregation inmotor neurone disorders［J］.Neuropathol Appl Neurobiol，2003，9(6):529-545.

［8］胡 俊，吳亞光，王峰超，等.一個(gè)ALS 家系突變SOD1 的表達(dá)及其空間構(gòu)象的分析［J］.四川生理科學(xué)雜志，2009，31(3):97-100.

［9］盧錫林，姚曉黎，張 成，等.肌萎縮側(cè)索硬化癥SOD1 基因突變特點(diǎn)［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2006，27(1):81-82.

［10］劉佳駿，孫茂民，劉 楓，等.肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥相關(guān)蛋白SOD1 的氨基酸突變對(duì)其聚集的影響［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，29(3):411-414.

［11］王 進(jìn)，羅杰峰，梁秀齡.家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥血中Cu/Zn SOD 及MDA 值變化與臨床分型研究［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，19(1):38-40.

［12］Neumann M，Sampathu DM，Kwong LK，et al.Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis［J］.Science，2006，3(14):130-133.

［13］Corrado L，Carlomagno Y，F(xiàn)alasco L，et al.A novel peripherin gene(PR-PH)mutation identified in one sporadic amyotrophic lateral sclerosis patien［J］.Neurobiol Aging，2011，32(3):5521-5526.

［14］Chio A，Borghero G，Pugliatti M，et al.Large proportion of amyotrophic lateral sclerosis cases in Sardinia due to a single founder mutation of the TARDBP gene［J］.Archives of Neurology，2011，68(5):594-598.

［15］Higashi S，Tsuchiya Y，Araki T，et al.TDP-43 physically interacts with amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant CuZn superoxide dismutase［J］.Neurochem Int，2010，57(8):906-913.

［16］Kwiatkowski TJ，Bosco DA，Le Clerc L，et al.Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis［J］.Science，2009，323(5918):1205-1208.

［17］Yvonne S，Yang NY，Harel SM.Strittmatter，reticulon-4A(Nogo-A)redistributes protein disulfideIsomerase to protect mice from SOD1-dependent amyotrophic lateral sclerosis［J］.J Neuroscience，2009，29(44):13850-13859.

［18］Strong MJ，Volkening K，Hammond R，et al.TDP43 is a human low molecular weight neurofilament(hNFL)mRNA-binding protein［J］.Molecular Cellular Neuroscience，2007，35(2):320-327.

［19］Robertson J，Doroudchi MM，Nguyen MD，et al.A neurotoxic peripherin splice variant in a mouse model of ALS［J］.Cell Biology，2003，160(6):939-949.

［20］Xiao S，Tjostheim S，Sanelli T，et al.An aggregate-inducing peripherinisoform generated through intron retention is upregulated in amyotrophiclateral sclerosis and associated with disease pathology［J］.Neuroscience，2008，28(8):1833-1840.

［21］Angelo C，Lepore B，Christine Haenggeli，et al.Intraparenchymal spinal cord delivery of adeno-associated virus IGF-1 is protective in the SOD1G93A model of ALS［J］.Brain Res，2007，1185(12):256-265.

［22］Zou Zhang-Yu，Wang Xin-Ning，Liu Ming-Sheng，et al.Identification of a novel missense mutation in angiogenin in a Chinese amyotrophic lateral sclerosis cohort［J］.Amyotrophic lateral sclerosis:official publication of the World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases，2012，13(3):270-275.

［23］孫阿萍，張 俊，廖 琴，等.萎縮肌纖維中Nogo-A 的表達(dá)對(duì)診斷肌萎縮側(cè)索硬化的意義［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，43(2):238-240.

［24］Vianello A，Arcaro G，Palmieri A，et al.Survival and quality of life after tracheostomy for acute respiratory failure in patients with amyotrophic lateral sclerosis［J］.J Crit Care，2011，26(3):329.

［25］Ilka Muller，Marieke B，Lamer S，et al.Structure of human caspase-6 in complex with Z-VAD-FMK:new peptide binding mode observed for the non-canonical caspase conformation［J］.Blood Med Chem Lett，2011，21(18):5244-5247.

［26］Kiliu S，Gazioglu S，Serap Zengin K，et al.Cervical vestibular evoked myogenic potentials to air-conducted sound in early amyotrophic lateral sclerosis［J］.Neurophysiol Clin，2012，42(3):119-123.

［27］Pasinetti GM，Ungar LH，Lange DJ，et al.Identification of potential CSF biomarkers in ALS，Dkgest of the World Latest Medical information［J］.Neurology，2006，66(8):1218-1222.

［28］Munch C，Sedlmeier R，Meyer T，et al.Point mutations of the p150 subunit of dynactin(DCTN1)gene in ALS［J］.Neurology，2004，63(4):724-726.